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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. September 2013

ICML 2013: Studiendaten zeigen Wirksamkeit von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Non-Hodgkin-Lymphomen

Lenalidomid ist als Monotherapie und in Kombination mit Rituximab und/oder CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) bei verschiedenen Non-Hodgkin Lymphomen wirksam. Dies belegen die Ergebnisse klinischer Studien, die bei der 12. Internationalen Conference on Malignant Lymphoma (ICML) vorgestellt wurden, die vom 19. bis 22. Juni 2013 in Lugano stattfand. Unter anderem scheint Lenalidomid in Kombination mit Rituximab und CHOP (R-CHOP) die ungünstige Prognose von Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) des non-GCB (non-Germinal Centre B-Cell)-Subtyps aufzuheben.

Erste Daten der Phase-II-Studie ALLIANCE zur Wirksamkeit von Lenalidomid und Rituximab (R2) beim nicht systemisch vorbehandelten follikulären Lymphom wurden im Rahmen eines Vortrags von Dr. Peter Martin vom Weill Cornell Medical College, New York City, vorgestellt (1). Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom der WHO-Grade 1 bis 3a in den Stadien 3 und 4 (d. h. mindestens zwei Regionen auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen oder disseminierter Organbefall) oder im Stadium 2 (mindestens zwei Regionen auf einer Seite des Zwerchfells befallen) mit Bulky Disease (Lymphomdurchmesser von sieben Zentimetern oder mehr). Eingeschlossen wurden Patienten, die entsprechend dem Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) einen Score von 0 bis 2 hatten. Die Patienten erhielten zwölf Therapiezyklen im Abstand von jeweils 28 Tagen. Die Therapie bestand aus 20 mg Lenalidomid an den Tagen 1 bis 21 (mit der Möglichkeit auf 25 mg zu erhöhen), plus vier wöchentliche Dosen Rituximab von jeweils 375 mg/m2 während des ersten Zyklus und jeweils einer Rituximab-Dosis am 1. Tag der Zyklen 4, 6, 8 und 10.

54 von 66 eingeschlossenen Patienten waren bezüglich des Ansprechens auswertbar. Die Gesamtansprechrate (ORR), d. h. der Patientenanteil mit einer kompletten oder partiellen Remission, betrug 92,6% (50/54). 72,2% (39/54) der Patienten erreichten eine komplette Remission und 20,4% (11/54) ein partielles Ansprechen. 3,7% (2/54) der Patienten hatten eine Stable Disease, 3,7% (2/54) sprachen nicht auf die Behandlung an. Diese Non-Responder brachen die Behandlung vorzeitig aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Schweregrad 3 bis 4 traten bei > 5% aller Patienten auf. Die häufigsten UE waren Neutropenie (20%), Lymphopenie (8%), Exanthem (8%), Fatigue (6%) und Leukozytopenie (5%).   

Die Kombination von Lenalidomid und Rituximab wird derzeit darüber hinaus in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie RELEVANCE bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom geprüft, deren Design ebenfalls im Rahmen des Kongresses vorgestellt wurde (2). Im Vergleichsarm erhalten die Patienten verschiedene Rituximab-Chemotherapie-Kombinationen - R-CHOP, R-CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon) oder R-Bendamustin - je nach Entscheidung des Arztes.

Kombination von Lenalidomid mit R-CHOP (R2-CHOP) bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

In einer weiteren Phase-II-Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP bei Patienten mit unvorbehandeltem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder follikulärem Lymphom des Grades 3b geprüft (3).

Dazu erhielten insgesamt 63 Patienten mit DLBCL und vier mit follikulärem Lymphom Grad 3 jeweils sechs Zyklen R2-CHOP mit täglich 25 mg Lenalidomid an den Tagen 1 bis 10 plus R-CHOP-21 (dreiwöchiges Therapie-Intervall). Die Gesamtansprechrate bei 63 evaluierbaren Patienten betrug 98%, 74% erzielten eine komplette Remission. Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 18 Monaten lag bei 66% (95% CI: 55-80%).

In einer Zusatzauswertung wurde dieses PFS mit dem progressionsfreien Überleben von 87 vergleichbaren DLBCL-Patienten, deren Erkrankungsverlauf in der Klinikdatenbank dokumentiert war, unter Behandlung mit R-CHOP verglichen. Das PFS nach 18 Monaten betrug in der mit R-CHOP-behandelten Gruppe 57% (95% CI:48-69%), wobei Patienten mit non-GCB-Subtyp ein signifikant kürzeres PFS im Vergleich zu Patienten mit Lymphomen vom GCB-Subtyp aufwiesen: Nach 18 Monaten lagen die progressionsfreien Überlebensraten bei 32% (95% CI: 19-55%) für Patienten mit non-GCB-Lymphom und bei 70% (95% CI: 59-82%) für Patienten mit GCB-Lymphom (p=0,002). Bei Patienten, die innerhalb der Studie mit R2-CHOP behandelt worden waren, betrug das PFS nach 18 Monaten bei Vorliegen eines non-GCB-Lymphoms 73% (95% CI: 55-97%) und bei GCB-Lymphomen 55% (95% CI: 37-83%), ohne dass dieser Unterschied statistische Signifikanz erreichte (p=0,78). Diese Ergebnisse deuten nach Ansicht der Autoren darauf hin, dass die zusätzliche Gabe von Lenalidomid zu R-CHOP einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Prognose leisten könnte.

Bezogen auf alle eingeschlossenen Patienten waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3 und 4 Thrombozytopenie (Grad 3: 21%; Grad 4: 18%) und Neutropenie (Grad 3: 15%; Grad 4: 73%). Weitere häufige UE waren febrile Neutropenie (8%) und Fatigue (5%). Ein Patient verstarb während der Studie an einer Darmperforation.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurde in der EMERGE-Studie, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie, untersucht (4). Diese Patienten hatten bereits eine Vortherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid und Anthrazyklinen (oder Mitoxantron) erhalten und waren auf Bortezomib refraktär oder innerhalb von zwölf Monaten rezidiviert. Die Patienten erhielten eine Lenalidomid-Monotherapie von 25 mg/Tag, jeweils an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus, bis zum Krankheitsprogress oder einer inakzeptablen Toxizität.

Insgesamt 134 Patienten mit median vier Vorbehandlungsregimen nahmen an der Studie teil. Das mediane Alter lag bei 67 Jahren, 93% der Studienteilnehmer wiesen ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (Stadium III oder IV) auf. Das Gesamtansprechen auf Lenalidomid in dieser stark vorbehandelten Patientengruppe betrug 28%, 7,5% erreichten eine komplette Remission. Die mediane Ansprechdauer lag bei 16,6 Monaten, wobei die Patienten median bereits nach 2,2 Monaten auf die Behandlung ansprachen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 waren Neutropenie (43%), Thrombozytopenie (28%), Anämie (11%), Pneumonie (8%) und Fatigue (7%). Die EMERGE-Studie zeigt somit nach Auffassung der Autoren, dass Lenalidomid auch bei intensiv vorbehandelten Patienten mit Mantelzell-Lymphom schnell und dauerhaft wirksam ist und komplette Remissionen induzieren kann.

Die auf dem ICML vorgestellten Daten stammen aus klinischen Prüfstudien. Derzeit ist Lenalidomid weder als Monotherapie noch in Kombination zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom oder DLBCL zugelassen.

Literaturhinweise:
(1) Martin P et al. Hematological Oncology 2013; 31 (Issue S1): Abstract 063
(2) Morschhauser F et al. Hematological Oncology 2013; 31 (Issue S1): Abstract 136
(3) Nowakowski G et al. Hematological Oncology 2013; 31 (Issue S1): Abstract 213
(4) Goy A et al. Hematological Oncology 2013; 31 (Issue S1): Abstract 299

Quelle: Celgene
 
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