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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Oktober 2013

ICML 2013: Behandlung indolenter Lymphome - Status Quo und Perspektiven

Durch die Einführung der Chemoimmuntherapie haben sich die therapeutischen Optionen zur Behandlung von Lymphomerkrankungen im letzten Jahrzehnt deutlich verbessert. Viele Lymphome verlaufen heute chronisch. Was aber nach wie vor fehlt, sind Medikamente, die die Erkrankung heilbar machen. So beschrieb Prof. Michele Ghielmini, Bellinzona, der Vorsitzende des Kongresses, den Stand der Lymphomforschung auf dem 12. Internationalen Kongress Maligne Lymphome (ICML), der vom 19.-22. Juni in Lugano stattfand. Die Chemotherapie ist nach wie vor der Stützpfeiler der Therapie. Besonders das Zytostatikum Bendamustin hebt sich durch seine positive Bilanz aus Effektivität und Verträglichkeit von anderen Chemotherapeutika ab.

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Welche Chemotherapie als Basis?

Als ein Beispiel hierfür nannte Ghielmini die nordamerikanische BRIGHT-Studie, in der R-CHOP versus R-Bendamustin beim follikulären Lymphom getestet wurde (Flinn IW et al. Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 124 (12-ICML 2013, #084)): Während die beiden Regime im Hinblick auf das Ansprechen vergleichbar waren und ähnlich häufig, wenngleich unterschiedliche Nebenwirkungen verursachten (BR: Lymphopenie, Ausschlag; R-CHOP: Neutropenie, Alopezie), war Bendamustin bei der Lebensqualität (Global Health Score/Quality of Life-Skala) hochsignifikant überlegen (p = 0,0005). Der Frage, ob in der Therapie indolenter Lymphome in der Praxis bereits ein personalisierter Ansatz möglich sei, widmete sich Prof. Mathias Rummel aus Gießen. Patienten in frühen Stadien ohne Symptome werden schon heute anders behandelt als solche mit Symptomen. Eine Rituximab-Erhaltungstherapie kann auf Patienten beschränkt werden, die in der Induktion angesprochen haben, so Rummel. Die Frage nach der besten Chemotherapie in Kombination mit Rituximab wurde auch in der Phase-III-Studie NHL1-2003 der Studiengruppe indolente Lymphome adressiert (Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381: 1203-10). Diese erst kürzlich im hochrangigen Journal "The Lancet" publizierte Studie der deutschen Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) zeigte die signifikante Überlegenheit von Bendamustin plus Rituximab (B-R) gegenüber CHOP-R sowohl bei Effektivität als auch Verträglichkeit auf. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte durch Bendamustin von 31,2 auf 69,5 Monate mehr als verdoppelt werden. Auch beim Gesamtüberleben zeichnete sich ein Vorteil für Bendamustin ab (75,9% vs. 59,5% nach sieben Jahren), wenngleich dieser Unterschied nicht signifikant ausfiel. Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben war in verschiedenen Subgruppen zu beobachten (LDH normal oder erhöht, Alter unter oder über 60 Jahre, verschiedene Lymphom-Entitäten).

Der Frage nach dem besten Chemotherapie-Partner für Rituximab ging auch eine italienische Studie nach (Federico M et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1506-13). Hier wurden die drei in Italien am häufigsten benutzten Chemotherapien - CHOP, CVP, FM - randomisiert miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass CHOP und FM bei der Zeit bis zum Therapieversagen dem CVP-Regime signifikant überlegen waren, dass aber FM ein deutlich ungünstigeres Nebenwirkungsprofil hatte als CHOP und außerdem zu mehr Sekundärtumoren führte. CHOP, so die Schlussfolgerung dieser italienischen Studie, war daher den beiden anderen Regimen vorzuziehen. Allerdings wurde in dieser Studie die B-R-Kombination nicht mit untersucht, die sich  in der StiL-Studie als wirksamer als CHOP-R erwiesen hat.

Wann mit der Therapie beginnen?

Eine wichtige Frage war für Rummel auch der Begin der Behandlung. Für Patienten mit fortgeschrittenem, aber asymptomatischem follikulärem Lymphom galt lange Zeit, dass eine Therapie nicht notwendig sei, da die Überlebensdauer nicht verlängert wird. Die mediane Dauer, bis eine erste Behandlung erforderlich wird, beträgt bei dieser Patientenpopulation rund zweieinhalb Jahre. Etwa ein Fünftel der Patienten hat Aussichten, nach zehn Jahren noch therapiefrei zu sein. In einer aktuellen Studie (Ardeshna KM et al. Blood 2010; 116 (21): 5, ASH 2010, Abstract #6) betrug die mediane Zeit bis zur ersten Therapie für die Kontrollgruppe mit "Watch and wait" sogar fast drei Jahre (34 Monate), aber ein experimenteller Arm, in dem die Patienten Rituximab zunächst als Induktion mit vier Dosen im Wochenabstand und dann über zwei Jahre als Erhaltungstherapie in Zwei-Monats-Intervallen erhalten hatten, schnitt hochsignifikant besser ab (p < 0,001). Die Gesamtüberlebensraten nach drei Jahren liegen für beide Gruppen bei 95%. Derzeit gehen alle Empfehlungen davon aus, dass eine Therapie erst gestartet werden sollte, wenn entweder eine hohe Tumorlast oder Symptome oder eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase-Werte vorliegen.

Konsolidierung des Behandlungserfolgs

Eine erfolgreiche Induktionsbehandlung mit Chemoimmuntherapie kann durch eine Erhaltungstherapie mit Rituximab konsolidiert werden: In der PRIMA-Studie steigerte eine zweijährige Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren von 66% auf 82% (Salles GA et al. Lancet 2011; 377: 42-51). Dieser Vorteil war in allen untersuchten Subgruppen zu sehen. Wie lange eine Rituximab Erhaltungstherapie durchgeführt werden sollte, überprüft die StiL-Studiengruppe nun für die Induktionstherapie mit B-R. In der noch laufenden Studie NHL 7-2008 (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00877214) wird bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie mit Bendamustin-Rituximab angesprochen haben, untersucht, ob eine Rituximab-Erhaltungstherapie über vier Jahre der zweijährigen Behandlung überlegen ist.

Tiefe des Ansprechens molekularbiologisch messen

Eine Personalisierung der Therapie kann auch bedeuten, die Fortführung der Behandlung von der Tiefe des Ansprechens abhängig zu machen, so Rummel. Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mit molekularbiologischen Methoden bietet heute neue Möglichkeiten. Deshalb wurden in der StiL-Studie retrospektiv die Konzentrationen von Zellen mit einer Translokation t(14;18) bei Patienten mit follikulärem Lymphom bestimmt. 55 von 95 Patienten waren nach der Therapie MRD-negativ, sieben blieben kontinuierlich MRD-positiv und bei 30 trat die MRD nach vorübergehendem Verschwinden wieder auf. Der MRD-Status wirkt sich auf das progressionsfreie Überleben aus. Patienten, die initial eine niedrige Belastung mit t(14;18)-Zellen hatten, überlebten signifikant länger progressionsfrei.

Zukunftsausblick: Personalisierte Therapie und Heilung

Zahlreiche neue Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten in der Biologie der Lymphome werden derzeit erforscht. Vielversprechend und bereits in der klinischen Prüfung sind verschiedene Antikörper und Kinasen sowie Substanzen, die die Mikroumgebung von Lymphomzellen beeinflussen. Neben der Entwicklung individueller Kombinationen, so Dr. Bruce Cheson, Georgetown, ist eine der wesentlichen Herausforderungen für die nahe Zukunft, die Heterogenität von Lymphomen ausreichend zu berücksichtigen. Ziel muss eine individualisierte Therapie sein, um das Potenzial für eine Heilung zu erhöhen. Zumindest für follikuläre und niedrigmaligne Lymphome sieht Cheson eine solche Möglichkeit der Heilung bereits am Horizont.

Das Fazit von Dr. Myron Czuczman, Buffalo: Die Personalisierung der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen hat gerade erst begonnen, aber die molekularbiologischen Techniken und die vielen in Entwicklung befindlichen neuen Medikamente bieten für die Zukunft eine Vielzahl an Möglichkeiten, dem einzelnen Patienten eine möglichst maßgeschneiderte Therapie anzubieten. Czuczman geht davon aus, dass sich die Behandlungsergebnisse und auch die Heilungsaussichten für Patienten mit NHL in Zukunft dramatisch verbessern werden.

Josef Gulden, Grafrath

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited, Cambridge "Making sense of the rapidly changing world of lymphoma", anlässlich der 12th International Conference on Malignant Lymphoma vom 19. bis 22. Juni 2013 in Lugano/Schweiz
 
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