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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Mai 2018

Hybrid-Capture-basierte NEO-Technologie zur Bestimmung der Tumormutationslast in der Routinediagnostik

Die Behandlung von Lungenkrebs wird derzeit durch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren revolutioniert. Ähnlich wie bei zielgerichteten Therapien, die gegen bestimmte Genveränderungen im Tumor wirken, stellt sich auch bei den Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Frage nach geeigneten Biomarkern zur Vorhersage des Therapieansprechens. Für das Lungenzellkarzinom (HCC) ist davon auszugehen, dass die technisch herausfordernde Bestimmung der Tumormutationslast als prädiktiver Biomarker für die Immunonkologie eine wichtige Rolle im Therapiemanagement spielen wird. Die Hybrid-Capture-Technologie von NEO New Oncology soll lokalen Pathologien dabei zukünftig die zeitsparende parallele Testung von Tumormutationslast und klinisch relevanten Treibermutationen ermöglichen.
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Die aktuelle prädiktive Diagnostik für die Entscheidung zur Immuntherapie des HCC mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren basiert auf der immunhistochemischen Bestimmung der PD-L1-Expression auf der Oberfläche der Tumorzellen (1,2). Es zeigt sich jedoch zunehmend, dass diese Bestimmung nicht ausreicht, da oft auch PD-L1-negative Patienten deutlich von einer Therapie profitieren und sich bei der Gruppe der PD-L1-positiven Patienten nicht voraussagen lässt, welche von ihnen dauerhaft von der Therapie profitieren. Daher ist die Entwicklung von Biomarkern zur Identifizierung von Patienten, die am wahrscheinlichsten von einer Immuntherapie profitieren, von großer Wichtigkeit (3).  
 
Mutationslast etabliert sich als wichtiger Biomarker für die Immuntherapie

Aktuelle Daten zeigen, dass besonders die Subpopulation von Patienten auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren anspricht, deren Tumor eine erhöhte „Mutationslast“ aufweist (4). Als Mutationslast wird dabei die Menge an Mutationen im Erbgut bezeichnet, die ein Tumor im Lauf seiner Entwicklung anhäuft – ein Prozess, der z.B. durch Defekte in DNA-Reparaturgenen, aber auch durch Noxen wie Zigarettenrauch begünstigt wird. Eine hohe Mutationslast, definiert z.B. als > 10 Mutationen pro Megabasen DNA, ist verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass veränderte Eiweiße, tumorassoziierte Neoantigene, entstehen. Diese kann das Immunsystem als fremd erkennen und angreifen; sie wirken quasi als „Aushängeschilder“ des Tumors, die im Organismus eine Immunantwort gegen den Tumor auslösen. Karzinome mit einer hohen Zahl an veränderten Eiweißen sprechen besonders gut auf Checkpoint-Inhibitoren an.
 
Den prädiktiven Nutzen der Bestimmung der Mutationslast beim Lungenkarzinom belegen ganz aktuell die beim AACR 2018 präsentierten prospektiven Daten der CheckMate-227-Studie. Eine duale Checkpoint-Blockade mit Nivolumab/Ipilimumab verbesserte in dieser Studie in der Erstlinie das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit hoher Mutationslast signifikant gegenüber einer Chemotherapie, und zwar unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors (medianes PFS: 43 vs. 13%; HR=0,58; p=0,0002) (5).
 
„Durch die Bestimmung der Tumormutationslast können diejenigen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom identifiziert werden, die wir nicht zielgerichtet behandeln können und die unabhängig von der Histologie mit größtmöglicher Wahrscheinlichkeit von einer chemotherapiefreien Erstlinientherapie mit Immuntherapeutika profitieren könnten. Damit dieser neue Biomarker nach Zulassung flächendeckend einsetzbar ist, sollte diese Testmethode in den Pathologien der Lungenkrebszentren für die klinische Routine flächendeckend verfügbar gemacht und in Ringversuchen validiert werden“, sagte Prof. Dr. Frank Griesinger, Direktor der Klinik für Hämatologie und Onkologie, Pius-Hospital Oldenburg.
 
Analyse der Mutationslast in der lokalen Pathologie mittels NEO-Technologie

Für eine aussagekräftige Analyse der Tumormutationslast müssen große proteinkodierende genomische Bereiche mit mehr als 300 Genen (> 1 Megabase) auf somatische Mutationen untersucht werden.  Die NEO-Technologie soll dies in der Routinepathologie ermöglichen: Durch die Analyse ausreichend großer DNA-Bereiche soll eine verlässliche Bestimmung der Tumormutationslast erreicht werden*. Parallel zur Tumormutationslast sollen weitere relevante Treiber- und Resistenzmutationen einschließlich Translokationen, Kopienzahlveränderungen und Mikrosatelliteninstabilität mit hoher Zuverlässigkeit in einem Arbeitsgang bestimmt werden. Ziel ist es, durch die Kombination mit einer integrierten, qualitätsgesicherten Bioinformatik zur Interpretation der komplexen genomischen Daten Pathologien die Nutzung dieser Technologie vor Ort unter Beibehaltung der vollen Datenhoheit zu ermöglichen und an nur einer Tumor-DNA-Probe die für eine Therapieentscheidung wichtigen genetischen Veränderungen effizient und zeitnah zu bestimmen.  

„Für die Molekularpathologie ist es wichtig, dass wir die Tumormutationslast im eigenen Labor idealerweise in einem Schritt mit allen relevanten Treibermutationen bestimmen können, und uns für die Interpretation eine leistungsfähige Bioinformatik zur Verfügung steht. So ist sichergestellt, dass die behandelnden Ärzte aus dem in der Regel limitierten Probenmaterial von uns alle therapierelevanten Informationen zu prädiktiven Markern sowohl für die zielgerichtete wie auch für die Immuntherapie erhalten“, betonte Dr. Markus Falk, Hämatopathologie Hamburg.
NEO New Oncology
Literatur:
(1) S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Stand 2/2018; http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-007OL_l_S3_Lungenkarzinom_2018-03.pdf
(2) Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) stand April 2017; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html
(3) Scheel AH et al., Modern Pathology 2016; 29(10):1165-1172
(4) Rizvi NA et al. Science 2015; 348(6230):124-128
(5) Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018 Apr 16; DOI: 10.1056/NEJMoa1801946
 
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