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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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31. Januar 2017

Hodgkin-Lymphom: Klinischer Nutzen von Pembrolizumab

Kürzlich wurden die aktuellen Ergebnisse aus zwei Studien bekanntgegeben, die den PD‑1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL) untersuchten. Pembrolizumab erzielte in der KEYNOTE-087- und KEYNOTE-013-Studie eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 69% bzw. 58%. In der KEYNOTE-013-Studie zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 29 Monaten eine Ansprechdauer von ≥ 12 Monaten bei 70% der Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Diese Daten wurden bei der 58.  Jahreskonferenz der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt und unterstützen zudem den Zulassungsantrag bei der U.S. Food and Drug Administration.
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„Während die Daten aus beiden Studien heranreifen, sind wir weiterhin durch die Ansprechraten, einschließlich der kompletten Remissionen und des anhaltenden Ansprechens bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom, ermutigt“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH.
 
Das klinische Forschungsprogramm zu KEYTRUDA® umfasst über 30 Tumorarten in fast 400 klinischen Studien, darunter über 200 Studien, die Pembrolizumab in Kombination mit anderen Krebstherapien untersuchen.
 
„Wenn Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom nicht auf die Standard-Chemotherapie oder autologe Stammzellentransplantation ansprechen, ist eine erfolgreiche Behandlung der Krebserkrankung schwierig. Für diese Patienten, die oft erst zwischen 20 und 40 Jahre alt sind, werden neue Therapieoptionen dringend benötigt”, erläuterte Dr. Craig Moskowitz, klinischer Direktor der Abteilung Hämatologische Onkologie des Memorial Sloan Kettering Cancer Centers. Diese Daten sind vielversprechend und zeigen, dass Pembrolizumab betroffenen Patienten einen klinischen Nutzen bieten kann.“
 
Ergebnisse der KEYNOTE-087-Studie (Abstract Nr. 1107)

KEYNOTE-087 ist eine multizentrische, unverblindete Phase-II-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit von Pembrolizumab als Monotherapie (200 mg Fixdosis alle 3 Wochen) bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL in drei Kohorten. Die primären Endpunkte sind Gesamtsicherheit, Verträglichkeit und ORR (gemäß BICR = „blinded independent central review”). Sekundäre Endpunkte sind ORR (gemäß Evaluierung durch den Prüfarzt), Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survial, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Die Beurteilung des Therapieerfolgs erfolgt nach Einteilung der Patienten in drei Kohorten:

- Kohorte 1 – Patienten mit Krankheitsprogression nach autologer Stammzellentransplantation und anschließender Behandlung mit dem Antikörper-Arzneimittel-Konjugat Brentuximab Vedotin.

- Kohorte 2 – Patienten, bei denen die Salvage-Chemotherapie versagte, keine Stammzellentransplantation in Frage kam und eine Krankheitsprogression unter Brentuximab Vedotin eintrat.

- Kohorte 3 – Patienten, die nach der Stammzellentransplantation eine Krankheitsprogression aufwiesen und nach der Transplantation kein Brentuximab Vedotin erhielten.
 
Die ORR betrug unter allen 210 Studienteilnehmern 69% (n=145; 95%-KI: 62,3-75,2) gemäß BICR. Die Rate kompletter Remissionen belief sich auf 22,4% (n=47; 95%‑KI: 16,9-28,6). Über alle Kohorten hinweg war bei 93% der Patienten ein Rückgang der Tumorlast zu verzeichnen (n=192). Für die drei Kohorten wurden folgende Daten ermittelt:

- Kohorte 1 (n=69): Die ORR betrug 73,9% (n=51;%-KI: 61,9-83,7) mit einer Rate kompletter Remissionen von 21,7% (n=15;%-KI: 12,7-33,3) und einer partiellen Remissionsrate von 52,2% (n=36;%-KI: 39,8-64,4). Bei weiteren 15,9% der Patienten blieb die Erkrankung stabil (n=11;%-KI: 8,2-26,7) und bei 7,2% der Patienten kam es zur Progression (n=5;%-KI: 2,4-16,1). Bei 82,2% der Patienten mit Ansprechen betrug die Ansprechdauer ≥ 6 Monate.

- Kohorte 2 (n=81): Die ORR betrug 64,2% (n=52;%-KI: 52,8-74,6) mit einer Rate kompletter Remissionen von 24,7% (n=20;%-KI: 15,8-35,5) und einer partiellen Remissionsrate von 39,5% (n=32;%-KI: 28,8-51,0). Bei weiteren 12,3% der Patienten blieb die Erkrankung stabil (n=10;%-KI: 6,1-21,5). Bei 21,0% der Patienten kam es zum Fortschreiten der Erkrankung (n=17;%-KI 12,7-31,5). Bei 70% der Patienten mit Ansprechen betrug die Ansprechdauer ≥ 6 Monate.

- Kohorte 3 (n=60): Die ORR betrug 70% (n=42;%-KI: 56,8-81,2) mit einer Rate kompletter Remissionen von 20% (n=12;%-KI: 10,8-32,3) und einer partiellen Remissionsrate von 50% (n=30;%-KI 36,8-63,2). Bei weiteren 16,7% der Patienten blieb die Erkrankung stabil (n=10;%-KI: 8,3-28,5) und bei 13,3% der Patienten kam es zur Progression (n=8;%-KI: 5,9-24,6). Bei 75,6% der Patienten mit Ansprechen betrug die Ansprechdauer ≥ 6 Monate.
 
Die Ergebnisse umfassten auch eine Analyse der Patienten mit primär refraktärer Erkrankung (n=73), definiert als Ausbleiben eines partiellen oder vollständigen Ansprechens auf die Erstlinienbehandlung. In dieser Patientenpopulation betrug die ORR (gemäß BICR) 79,5% (n=58; 95%-KI: 68,4-88,0). Bei den Patienten, die nach mindestens drei vorausgegangenen Therapielinien ein Rezidiv erlitten hatten (n=99/146), betrug die ORR 67,8% (95%-KI: 59,6-75,3).

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war konsistent zu den Sicherheitsdaten aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (12,4%), Fieber (10,5%), Fatigue (9,0%), Hautausschlag (7,6%), Diarrhö (7,1%), Kopfschmerzen (6,2%), Übelkeit (5,7%), Husten (5,7%) und Neutropenie (5,2%). Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (2,4%), Diarrhö (1%) und Dyspnoe (1%). Immunvermittelte Nebenwirkungen waren Pneumonitis (2,9%), Hyperthyreose (2,9%), Colitis (1%) und Myositis (1%). Es wurden neun Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und keine therapieassoziierten Todesfälle verzeichnet.  
 
Ergebnisse der KEYNOTE-013-Studie (Abstract Nr. 1108)

Die KEYNOTE-013 ist eine laufende, nicht-randomisierte multizentrische Phase-Ib-Studie, die bei ca. 200 Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen wie myelodysplastischem Syndrom, multiplem Myelom, cHL, mediastinalem großzelligem B‑Zellen-Lymphom und bestimmten anderen Non-Hodgkin-Lymphomen die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Pembrolizumab als Monotherapie untersucht. Die primären Endpunkte der Studie sind Gesamtsicherheit, Verträglichkeit und die Rate kompletter Remissionen (gemäß „International Harmonization Project Response Criteria“). Sekundäre Endpunkte sind ORR, DOR, PFS und OS.
 
Die Daten einer Kohorte dieser Studie evaluierten die Pembrolizumab-Monotherapie (10 mg/kg alle zwei Wochen) bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, die während oder nach der Behandlung mit Brentuximab Vedotin im Anschluss an eine fehlgeschlagene autologe Stammzellentransplantation ein Rezidiv aufwiesen, oder die für eine Transplantation nicht in Frage kamen. Das Ansprechen wurde nach 12 Wochen und anschließend in 8-wöchigen Abständen gemäß der „International Harmonization Project 2007 Criteria“ beurteilt.
 
Unter allen 31 Patienten der Kohorte mit cHL in der KEYNOTE-013 betrug die ORR 58% (n=18; 95%-KI: 39-76; gemäß BICR) und die Rate kompletter Remissionen 19% (n=6; 95%-KI: 8-38). 39% der Patienten erzielten eine partielle Remission (n=12; 95%-KI: 22-58) und bei 23% blieb die Erkrankung stabil (n=7; 95%‑KI: 10-41). Die mediane Ansprechdauer wurde noch nicht erreicht (Spanne: 0,0+ bis 26,1+ Monate). 70% der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wiesen eine Ansprechdauer von ≥ 12 Monaten auf. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 29 Monate. Das mediane PFS lag bei 11,4 Monaten (4,9-27,8) gemäß BICR. Die 6-Monats-PFS-Rate lag bei 66%, die 12-Monats-Rate bei 48%. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die 6- und 12-Monats-OS-Raten betrugen 100% bzw. 87%.  
 
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war konsistent zu den Sicherheitsdaten aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (19%), Hypothyreose (13%), Pneumonitis (13%), Übelkeit (13%), Fatigue (10%) und Dyspnoe (10%). Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 waren Kolitis (3%), Schmerzen im Achselbereich (3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte (3%), Gelenkschwellungen (3%), nephrotisches Syndrom mit Rückenschmerzen (3%) und Dyspnoe (3%). Zum Abbruch führende Nebenwirkungen waren nephrotisches Syndrom (Grad 3), interstitielle Lungenkrankheit (Grad 2) und Pneumonitis (Grad 2). Es wurden keine therapieassoziierten Todesfälle verzeichnet.
MSD
 
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