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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Juli 2012

Interview mit Prof. Dr. med. Peter Borchmann, Köln.

Hodgkin-Lymphom: Brentuximab vedotin neue Option in rezidivierter/refraktärer Therapiesituation

Das Hodgkin-Lymphom (HL) hat mit über 80% eine gute Heilungsrate, die mit konventionellen Chemotherapieschemata wie BEACOPP eskaliert oder ABVD sowie Bestrahlung erreicht werden kann. Dies wird jedoch erkauft vor dem Risiko-Hintergrund später auftretender Zweitmalignome oder Organtoxizitäten. Außerdem gibt es Patienten, die ein oder mehrere Rezidive erleiden oder ein therapierefraktäres HL entwickeln; für alle Patienten besteht daher ein großer Bedarf an neuen, zielgerichteten Therapien. Eine erfolgreiche Phase-II-Studie (1) bei rezidivierten und refraktären HL-Patienten mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab vedotin, das über eine neuartige Linker-Technologie verfügt, führte im vergangenen Jahr zur Zulassung von Brentuximab vedotin (ADCETRIS®) in den USA. Die europäische Zulassung wird für die nächsten Monate erwartet. JOURNAL ONKOLOGIE sprach* mit Prof. Peter Borchmann, Köln, German Hodgkin Study Group, die mit 15.000 behandelten HL-Patienten zu den weltweit führenden Expertengruppen auf diesem Gebiet gehört, über die neue Therapieoption.

Prof. Peter Borchmann, Köln

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Borchmann, warum bezeichnen Sie Brentuximab vedotin beim Hodgkin-Lymphom als „Magic Bullet“?
Borchmann: Die konventionelle Polychemotherapie/Strahlentherapie ist in ihrer Effektivität und Verträglichkeit an ihre Grenzen gestoßen. Umso bedeutender ist vor diesem Hintergrund die Erkenntnis, dass man nun mit den CD30-Zellen beim Hodgkin-Lymphom  ein Target für eine zielgerichtete Therapie gefunden hat: Brentuximab vedotin tötet hocheffektiv und spezifisch HL-Zellen, da diese CD30 exprimieren. Die überwiegende Zahl der Patienten spricht auf diese Therapie an, und der Therapieerfolg wird im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie und Bestrahlung nicht mit hohen Toxizitäten erkauft. Solch hohe Ansprechraten bei vergleichsweise niedrigen Nebenwirkungsraten sind unter konventionellen Therapien beim Hodgkin-Lymphom bisher nicht berichtet worden. Daher ist die von Paul Ehrlich eingeführte Bezeichnung „Magic Bullet“ für diese Substanz durchaus angemessen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie wirkt Brentuximab vedotin an der Hodgkin-Zelle?

Borchmann: Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wird als Ganzes ins Lysosom der Hodgkin-Zelle aufgenommen. Erst im dort herrschenden sauren pH-Milieu wird das Zytostatikum MMAE freigesetzt. Im Serum findet sich daher kaum freies MMAE, was die gute Verträglichkeit erklärt. Das MMAE unterbricht die G2- und Mitosephase im Spindelapparat und wirkt damit wie ein Vincaalkaloid. Dieser komplexe Wirkmechanismus ist neu, hochfunktional und für die Patienten verträglicher als bisherige Therapien.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welchen Stellenwert wird die Immuntherapie mit Brentuximab vedotin in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms künftig einnehmen, aus Sicht der German Hodgkin Study Group?

Borchmann: 65% der Patienten weisen bei Erstdiagnose bereits ein fortgeschrittenes Stadium auf, 12% erleiden unter BEACOPP eskaliert ein Rezidiv, unter ABVD sind es sogar 35%. In den aktuellen Überlebensdaten der Phase-II-Studie ist das mittlere Gesamtüberleben unter Brentuximab vedotin nach 26,5 Monaten Follow-up immer noch nicht erreicht (2). Dass Brentuximab vedotin für alle mehrfach rezidivierten oder refraktären Patienten bereits jetzt einen immens großen Stellenwert hat, erklärt sich daher von selbst. Künftig wird es aber um die Frage gehen, welchen Stellenwert die Therapie in einer früheren Therapiephase haben wird. Dazu läuft gerade eine internationale randomisierte Phase-III-Studie an, die Brentuximab vedotin als Erhaltungstherapie nach Standard (Hochdosis)therapie dahingehend prüft, ob im Verlauf eines Jahres die Rückfallrate gesenkt werden kann. Die internationale Studie mit über 200 Patienten wird dieses Jahr fertig rekrutiert, und auch die GHSG wird daran teilnehmen. (www.ghsg.org)

JOURNAL ONKOLOGIE: Konnten Sie selbst bereits klinische Erfahrungen mit Brentuximab vedotin sammeln?

Borchmann: Ja, wir haben an einer Sicherheitsstudie im Rahmen der Phase-II-Studie teilgenommen und später ein Named-Patient-Program weitergeführt. Insgesamt haben wir damit 48 Patienten über 2 Jahre behandelt. Unsere Daten entsprechen denen der publizierten Studie: Die Ansprechraten sind hoch, die Nebenwirkungen sind gering bis moderat, und die Qualität des Ansprechens ist ein wichtiger Prognosefaktor.
 
JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Nebenwirkungen unter Brentuximab vedotin sind zu erwarten, und was lässt sich zum Allgemeinzustand dieser Patientengruppe sagen?

Borchmann: Die Spiegel an freiem MMAE sind sehr gering, aber dennoch treten hämatologische Toxizitäten auf. Diese sind geringer ausgeprägt als unter den Vortherapien der Patienten und reversibel. Es gab bei uns keinen einzigen Fall einer febrilen Aplasie.

Neuropathien traten in der Phase-II-Studie bei 8% der Patienten auf, es handelt sich aber wohlgemerkt um Patienten in der dritten Therapielinie mit median 3,5 Vortherapien, die ausnahmslos alle Vincaalkaloide erhalten haben. Diese Patienten haben Nervenschäden, schon bevor sie mit Brentuximab vedotin behandelt werden. Daher ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass die Neuropathien auf dem Boden der Vorschädigung entstehen.

Insgesamt fallen Reaktionen moderat aus und müssen in der Regel nicht behandelt werden. Im Vergleich zur Chemotherapie fühlen sich die Patienten während der Therapie mit Brentuximab besser und vertragen die halbstündigen Infusionen gut.
 
JOURNAL ONKOLOGIE: Wie lange behandeln Sie einen Patienten mit Brentuximab vedotin?

Borchmann: Die mediane Behandlungsdauer in der Phase-II-Studie lag bei 9 Gaben. Mit den Studien liegen Daten für bis zu 16 Zyklen vor, was auch in der Fachinformation steht. Grundsätzlich gibt es unserer Meinung nach jedoch keine Begrenzung in der Anwendung, wenn der Patient das Medikament verträgt und darauf anspricht. Was wir im Moment nicht sagen können, ist, ob ein Patient mit Komplettremission weiterbehandelt werden muss. Ich persönlich würde ihn weiterbehandeln, weil der Patient in einer palliativen Situation ist. Dass 34% unter Brentuximab vedotin ein komplettes Ansprechen und 40% eine partielle Remission haben, ist ein kleines Wunder, das man im Sinne des Patienten auch möglichst lange erhalten will – wenn die Nebenwirkungen tolerabel sind, was glücklicherweise bei den meisten Patienten der Fall ist.

Vielen Dank für das Gespräch!

ab

Literaturhinweise:
(1) Younes A et al. JCO.2011.38.0402; March 26, 2012.
(2) Smith SC et al. Long-term Follow-up results of an ongoing pivotal study of Brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma (HL) Poster EHA 2012

*am Rande des Gemeinschafts-Satellitensymposiums „Neues aus der Pharmaindustrie“ Vortrag von Prof. P. Borchmann: „Brentuximab vedotin: „magic bullet“ beim Hodgkin Lymphom?“, DGHO-Update 2012, 22.6.2012 in Duisburg

 
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