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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. April 2016

Hämoglobinopathien im Fokus: Neue Herausforderungen für die Therapie

Hämoglobinopathien wie Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit gewinnen aktuell in Deutschland zunehmend an Bedeutung (1). Schwere Anämien und Komplikationen durch Eisenüberladung oder die Grunderkrankung sind bei vielen neu in Deutschland betreuten Beta-Thalassämie- und Sichelzell-Patienten zu beobachten (2-4). Transfusionen sind ein wesentliches Element in der Behandlung von Patienten mit schweren, chronischen Anämien. Durch Gabe des Eisenchelators Deferasirox kann das Risiko einer transfusionsbedingten Eisenüberladung gesenkt werden (2-5).
Hämoglobinopathien wie die Beta-Thalassämie und die Sichelzellkrankheit nahmen aufgrund ihrer geringen Verbreitung in Deutschland lange eine nachrangige Bedeutung ein. Im Zeitalter der Globalisierung und ganz aktuell im Zusammenhang mit der Migration vieler Menschen aus sogenannten Endemieländern rücken diese Krankheitsbilder jedoch zunehmend in den Fokus, wie Prof. Holger Cario, Ulm, und eine Expertenrunde anlässlich eines Presse-Roundtables zum 5. Hämatologie Heute Symposium in Berlin feststellten.

Beta-Thalassämie: Ineffektive Erythropoese und vielfältiges Krankheitsbild

Thalassämien sind eine heterogene Gruppe vererbter Erkrankungen, denen eine Störung der Hämoglobinproduktion zugrunde liegt, wie Dr. Regine Grosse, Hamburg, erläuterte (2). Hämoglobin ist der Hauptbestandteil gesunder Erythrozyten und für die Bindung von Sauerstoff verantwortlich. Menschen mit Beta-Thalassämie weisen eine reduzierte oder fehlende Genexpression der Beta-Kette des Hämoglobins und somit eine ineffektive Erythropoese auf (6). Mit zunehmendem Ausmaß dieser Störung unterscheidet man zwischen Thalassaemia minor, intermedia und major (2,6). Zum klinischen Bild der Beta-Thalassämie tragen neben der verringerten Genaktivität auch weitere Faktoren bei wie das Vorliegen einer Alpha-Thalassämie oder einer hereditären Persistenz von fetalem Hämoglobin (2).

Klinische Manifestationen der Beta-Thalassämie sind − je nach Schweregrad der  Erkrankung − unterschiedlich stark ausgeprägt: während Patienten mit Thalassaemia minor häufig klinisch inapparente Verläufe zeigen, leiden Betroffene mit Thalassaemia major oft an einer schweren Anämie, begleitet von weiteren Symptomen wie Minderwuchs, Knochendeformationen und verstärkter Infektanfälligkeit (2,7,8). Unbehandelt versterben Patienten mit Thalassaemia major zumeist im Kindesalter (2,9).

Hohe Prävalenzen der Beta-Thalassämie (bis zu 30%) finden sich in Ländern des Mittelmeerraumes, im Nahen und Mittleren Osten sowie auf dem indischen Subkontinent, in Asien und in afrikanischen Ländern (2,10-12). Epidemiologische Daten zur Verbreitung der Beta-Thalassämie in Deutschland fehlen; Experten gehen aktuell von etwa 160.000 Trägern mit einer Thalassaemia minor und etwa 400 bis 500 Patienten mit einer Thalassaemia major aus (13).

Einzige kurative Therapie der schweren Beta-Thalassämie ist die allogene Stammzelltransplantation (14). Thalassaemia-major-Patienten ohne diese Behandlungsoption sind überwiegend lebenslang transfusionsbedürftg (2). Bei Kindern ermöglichen regelmäßige Transfusionen eine normale Entwicklung. Allerdings kann diese Behandlung im späteren Verlauf zur Eisenüberladung führen, die schwere Organschäden nach sich ziehen kann (2). Im Vordergrund stehen dabei neben den endokrinen Organen vor allem Herz und Leber: So sind kardiale Komplikationen eine der wichtigsten Todesursachen bei Transfusions-abhängigen Thalassämie-Patienten höheren Lebensalters (2). Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) empfehlen aus diesem Grund transfusionsbegleitende Chelat-Therapien, um das Risiko der Eisenüberladung zu senken (2,15).

Sichelzellkrankheit – Hämolytische Anämien und Schmerzkrisen

„Bei der Sichelzellkrankheit handelt es sich um die weltweit häufigste monogene Erbkrankheit,“ so Dr. Stephan Lobitz, Berlin. Wie der Beta-Thalassämie liegt auch der Sichelzellkrankheit eine Störung der Hämoglobinproduktion zugrunde (3,16). Die entsprechenden Erythrozyten sind dadurch sichelzellförmig verändert. Sie haften verstärkt an Endothelzellen der Blutgefäße und führen so zu Stenosen (3,16). Zudem werden die verformten Erythrozyten vermehrt in der Milz abgebaut (3,16). Sichelzell-Patienten können eine ausgedehnte hämolytische Anämie und Organinfarkte aufgrund von Gefäßverschlüssen aufweisen (3,16,17). Letztere sind zudem für die äußerst belastenden rekurrierenden Schmerzkrisen verantwortlich (18). Aufgrund der frühzeitigen Schädigung der Milz kommt es darüber hinaus verstärkt zu Infektionen (19). Zu weiteren Komplikationen zählt unter anderem das potentiell lebensbedrohliche Akute Thorax Syndrom (ATS) (20). Weltweit werden nach Schätzungen jedes Jahr mindestens 300.000 Kinder geboren, die homozygote Träger des HbS-Sichelzellgens sind (21). Die exakte epidemiologische Lage in Deutschland ist unklar: Untersuchungen in Großstädten wie Berlin legen bei Neugeborenen Inzidenzraten von 25/100.000 nahe (22). Wie bei der Thalassämie stellt auch bei der Sichelzellkrankheit eine allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapieoption dar (3,4). Symptomorientierte Therapieansätze umfassen laut DGHO-Leitlinie neben dem Einsatz von Hydroxyurea (HU) Erythrozytentransfusionen, Penicillin-Gabe und Impfungen zur Infektionsprophylaxe sowie die Gabe von Analgetika bei Schmerzkrisen (3,4). Durch eine begleitende Eisenchelat-Therapie kann bei polytransfundierten Sichelzell-Patienten die Gefahr der Eisenüberladung reduziert werden (3,4).

Hämoglobinopathien: Bedarf an Versorgungsstrukturen in Deutschland

Eine effektive Früherkennung von Hämoglobinopathien ist von großer Bedeutung, um frühzeitig Therapien einleiten zu können und somit Entwicklungsschäden zu vermeiden. „In vielen Ländern ist ein Neugeborenen-Screening auf Hämoglobinopathien bereits Standard. Deutschland hat in diesem Punkt einen großen Nachholbedarf,“ wie Dr. Lobitz unterstrich. In der Abschlussdiskussion griff Prof. Cario auch den aktuellen Bedarf nach zentralen Versorgungsstrukturen für Hämoglobinopathie-Patienten auf. „Aufgrund der historisch bedingten früheren Seltenheit der Erkrankungen fehlen in Deutschland etablierte Programme für die altersübergreifende Versorgung von Patienten mit Hämoglobinopathien, aber auch Patientenorganisationen, die neuen Patienten bei der Orientierung in unserem medizinischen Versorgungssystem und in der Behandlung selbst unterstützen. Langfristig werden wir diesen Zustand ändern müssen,“ so das Fazit des Hämatologen.
Novartis
Literatur:
(1) Kulozik A. Hemoglobinopathies are on the Increase. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5):63-64.
(2) Cario H, Krohne E, Eber S et al. DGHO Leitlinie Beta Thalassämie. Stand: Dezember 2012. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@view/html/index.html; Letzter Zugriff am 12. April 2016.  
(3) Cario H, Grosse R, Jarisch A et al. AWMF-Leitlinie Sichelzellkrankheit. Stand Dezember 2014. Online verfügbar unter: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-016.html; Letzter Zugriff am 13. April 2016.
(4) Dickerhoff R, Heimpel H. Leitlinien Sichelzellkrankheiten. Stand Juni 2010. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/sichelzellkrankheiten/@@view/html/index.html; Letzter Zugriff am 12. April 2016.
(5) Cappelini MD, Bejaoui M, Agaoglu L et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years' follow-up. Blood 2011; 118(4):884-893.
(6) Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med 2010; 12(2):61-76.
(7) Fuchs GJ, Tienboon P, Linpinsarn S et al. Nutritional Factors and thalassemia. Arch Dis Child 1996: 74(3):224-227.
(8) Vento S, Cainelli F, Cesario F. Infections and thalassemia. Lancet Infect Dis 2006; 6(4):226-233.
(9) Borgna-Pignatti C. The Life of Patients with Thalassemia Major. Haematologica 2010; 95:345-348.
(10) Fucharoen S, Winichagoon P. Prevention and control of thalassemia in asia. Asian Biomed J 2007; 1:1.
(11) Alhamdan NA, Almazrou YY, Alswaidi FM, Choudhry AJ. Premarital screening for thalassemia and sickle cell disease in Saudi Arabia. Genet Med 2007; 9(6):372-377.
(12) Sarper N, Senkal V, Guray F, Sahin O, Bayram J. Premarital hemoglobinopathy screening in Kocaeli, Turkey: a crowded industrial center on the north coast of Marmara Sea. Turk J Hematol 2009; 26:62-66.
(13) Cario H: Vorkommen und Häufigkeit: Wo und wie oft kommt die beta-Thalassämie vor. Stand November 2012. Online verfügbar unter: http://www.kinderblutkrankheiten.de/content/erkrankungen/rote_blutzellen/anaemien_blutarmut/thalassaemie/vorkommen/; Letzter Zugriff am 12. April  2016.
(14) Lucarelli G, Isgro A, Sodani P, Gaziev J. Hematopoetich Stem Cell Transplantation and Sickle Cell anemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2(5):a011825.
(15) Hofmann WK, Platzbecker U, Götze K et al. DGHO Leitlinie Myelodysplastische Syndrome. Stand: Februar 2013. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/html/index.html; Letzter Zugriff am 12. April 2016.  
(16) Ilesanmi OO. Pathological basis of symptoms and crises in sickle cell disorder: implications for counseling and psychotherapy. Hematol Rep 2010; 2(1):e2.
(17) Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev 21:37-47.
(18) Novelli EM, Gladwin MT. Crises in Sickle Cell Disease. Chest 2016; 149(4):1082-1093.
(19) Booth C, Inusa B, Obaro SK.  Infection in sickle cell disease: a review. Int J Infec Dis 2010; 14(1):e2-e12.
(20) Allareddy V, Roy A, Lee MK et al. Outcomes of acute chest syndrome in adult patients with sickle cell disease: predictors of mortality. PLoS One 2014; 9(4):e94387.
(21) Piel FB, Patil AP, Howes RE et al. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contemporary geostatistical model-based map and population estimates Lancet 2013; 381(9861):142-151.
(22) Lobitz S, Frömmel C, Brose A et al. Incidence of sickle cell disease in an unselected cohort of neonates born in Berlin, Germany. Eur J Genet 2014; 22(8):1051-1053.
 
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