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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. Februar 2015

GeparSepto-Studie: Neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel ist signifikant wirksamer

Wöchentlich appliziertes nab-Paclitaxel (Abraxane®) ist im Rahmen eines neoadjuvanten Therapieregimes gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) signifikant wirksamer als wöchentlich gegebenes konventionelles Paclitaxel ebenfalls gefolgt von EC. Dies zeigen die Daten der auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2014 präsentierten Studie GeparSepto (1), einer gemeinsamen Studie der German Breast Group (GBG) und der Breast Study Group der AGO (AGO-B). 38% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen erzielten eine pathologische Komplettremission (pathologic complete response, pCR) gegenüber 29% der mit konventionellem, lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelten Patientinnen (p<0,001; odds ratio (OR)=1,53; 95% CI).

Die Phase-III-Studie hatte den direkten Vergleich der beiden neoadjuvanten Chemotherapieregime bei 1.204 bisher unbehandelten Patientinnen mit uni- oder bilateralem frühen Mammakarzinom in den Tumorstadien cT2-cT4a-d durchgeführt sowie bei Patientinnen mit kleinen Tumoren (cT1c) und folgenden zusätzlichen Kriterien: cN+ oder pNSLN+ oder ER- und PR-negativ oder Ki-67 > 20% oder HER2-pos. Die Tumoren waren primär operabel oder inoperabel und die Patientinnen hatten keine klinisch relevanten Komorbiditäten. Das mediane Alter lag bei 49 Jahren. 395 Patientinnen (32,8%) hatten einen HER2-positiven Tumor, bei 23% lag ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) vor. 69,1% wiesen einen hohen Index des Proliferationsmarkers Ki-67 von über 20% auf. Gemäß initialem Studiendesign erhielten die Patientinnen randomisiert wöchentlich entweder 150 mg/m² nab-Paclitaxel oder 80 mg/m² konventionelles Paclitaxel jeweils über 12 Wochen gefolgt von 90 mg/m² Epirubicin und 600 mg/m² Cyclophosphamid alle 3 Wochen ebenfalls über 12 Wochen. Nach einer Zwischenanalyse der ersten 400 Patientinnen wurde die Dosis von nab-Paclitaxel auf 125 mg/m² reduziert. Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren erhielten während der gesamten Chemotherapie zusätzlich eine duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab (Abb. 1).

Abb. 1: Finales Studiendesign der GeparSepto-Studie (Nach Einschluss von 400 Patienten und Dosis-Amendment von nab-Paclitaxel)


Das primäre Studienziel war das Erreichen einer pCR definiert als ypT0 ypN0. Gemäß dieser Definition durfte nach der neoadjuvanten Chemotherapie in Brust und Axilla weder ein invasives noch ein In-situ-Karzinom zu finden sein. Sekundäre Endpunkte waren die pCR definiert als ypT0/is ypN0, wobei eventuell noch vorhandene In-situ-Karzinome auch berücksichtigt wurden, sowie ypT0 ypN0/+, - hierbei wird die komplette Remission in der Brust berücksichtigt, unabhängig vom Nodalstatus nach neoadjuvanter Therapie - sowie die Verträglichkeit und Compliance und die pCR nach SPARC-Expression (secreted protein acidic and rich in cysteine). Dieses Albumin-bindende Protein moduliert die Wechselwirkung zwischen Zellen und ihrer umgebenden extrazellulären Matrix. Intratumoral ist SPARC häufig in vergleichsweise hohen Konzentrationen nachweisbar, was mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.

Signifikante Erhöhung der pCR-Rate im nab-Paclitaxel-Arm

"Die pCR-Rate von 38% - eine absolute Verbesserung um 9% - ist nicht nur statistisch signifikant und in der Klinik bedeutsam. Interessant ist vor allem, dass der beobachtete Anstieg der pCR-Rate durch den Austausch einer Substanz erzielt wurde, die in neoadjuvanten Standard-Chemotherapieschemata eine tragende Rolle spielt, und nicht durch die Addition einer weiteren Substanz", kommentierte der Geschäftsführer der GBG, Prof. Gunter von Minckwitz, die Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation. Zum ersten Mal in der 18-jährigen Zusammenarbeit der GBG und der AGO-B bei der Durchführung neoadjuvanter Studien beim Mammakarzinom habe der Austausch einer einzigen Substanz einen solchen Effekt gehabt, so von Minckwitz weiter. "Mit dieser Studie haben wir einen Direktvergleich zwischen wöchentlich appliziertem konventionellen Paclitaxel und nab-Paclitaxel gefolgt von EC vor der Operation. Die Ergebnisse zeigen ganz klar, dass neoadjuvantes nab-Paclitaxel dem konventionellen Paclitaxel bei Patientinnen mit frühen Hochrisikokarzinomen im Hinblick auf das Erreichen einer pCR überlegen ist", sagte der Leiter der GeparSepto-Studie, Prof. Michael Untch, der die Ergebnisse in einem sog. "Late breaking" Hauptvortrag präsentierte.

Patientinnen mit aggressiver Erkrankung profitieren besonders

Nicht nur in der gesamten Studienpopulation, auch in allen untersuchten Subgruppen erzielten mehr mit nab-Paclitaxel behandelte Patientinnen eine pCR. So erreichten signifikant mehr mit nab-Paclitaxel als mit konventionellem Paclitaxel behandelte Patientinnen mit  Hormonrezeptor-negativem (HR)-Tumor eine pCR (36,1% vs. 56,1%; p<0,001) und ebenso mehr HER2-negative Patientinnen (27% vs. 17,7%; p<0,001). Auffällig ist, dass Patientinnen mit einem hohen Ki-67-Index sowie Patientinnen mit triple-negativer Erkrankung, also Hochrisikopatientinnen mit aggressiver Erkrankung, besonders stark profitierten. 44% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen mit einem Ki-67-Index > 20% erzielten eine pCR gegenüber 31% im Arm mit konventionellem Paclitaxel (p=0,001). Bei den Patientinnen mit triple-negativem Tumor war im nab-Paclitaxel-Arm die pCR-Rate mit 48,2% nahezu doppelt so hoch wie unter konventionellem Paclitaxel mit 25,7% (p<0,001; OR=2,69) (Abb. 2). Bei diesem Mammakarzinom-Subtyp, der bei ca. 15% aller Patientinnen vorliegt und mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht, ist das Erreichen einer pCR ein wichtiger prognostischer Faktor für das Überleben. Laut Prof Christian Jackisch ist die komplette Remissionsrate von 75% bei Patientinnen mit HER2-überexprimierenden Hormonrezeptor-negativen Karzinomen beeindruckend hoch.

Abb. 2: Ergebnisse der Subgruppenanalyse


Die beiden neoadjuvanten Therapieregime wurden insgesamt ähnlich gut vertragen. Die Auswertung der Daten bezüglich des gesamten Nebenwirkungsspektrums mit den beiden Dosierungen 150 mg und 125 mg wird in der Vollpublikation der Studie erfolgen, ebenso die Korrelation zwischen Ansprechen und Dosis. Therapieabbrüche aufgrund einer lokalen Erkrankungsprogression waren bei den mit konventionellem Paclitaxel behandelten Patientinnen häufiger als im mit nab-Paclitaxel behandelten Studienarm (5% vs. 1,7%).

Überlegene Effektivität von nab-Paclitaxel in neoadjuvanter und metastasierter Situation

In der metastasierten Situation konnte die überlegene Wirksamkeit von nab-Paclitaxel gegenüber konventionellem Paclitaxel bereits gezeigt werden (2). Die Studie führte auch zur Zulassung von nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthracyclin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist (3). "In Zukunft müssen die Langzeitdaten der GeparSepto-Studie zeigen, ob diese höheren pCR-Raten auch zu einem längeren krankheitsfreien und Gesamtüberleben führen", kommentierte Untch abschließend.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Literaturhinweise:
(1) Untch M, Jackisch C, Schneeweiß A, et al. Paper presented at: 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2014; San Antonio, TX. Abstract S2-07.
(2) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005;23:6019-26.
(3) Fachinformation Abraxane®, Stand März 2014.

 
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