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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Mai 2015

GNP 2015: Langzeitdaten bestätigen die andauernde Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus bei TSC SEGA

Bei Patienten mit Tuberöse Sklerose assoziierten subependymalen Riesenszellastrozytomen (TSC SEGA), die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist, zeigten die Follow-up-Daten sowohl der EXIST (EXamining everolimus In a Study of TSC)-1-Studie (nach insgesamt 3-jähriger Therapie) als auch der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (nach 5 Jahren), dass Everolimus auch im Langzeitverlauf anhaltend wirksam, sicher und gut verträglich ist (1,2,3,4). Dies erläuterte PD Dr. Patrick Roth, Zürich (Schweiz), anlässlich der 41. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. (GNP) in Basel. Bereits die ersten Daten dieser beiden Studien belegen die Wirksamkeit des mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)-Inhibitors Votubia®: Der Wirkstoff Everolimus führt zu einer deutlichen Tumorreduktion (mind. 30% (5)) bzw. signifikant häufiger zu einer mindestens 30%-igen Tumorreduktion als Placebo (6). Zur Behandlung von TSC SEGA wird Everolimus bei Erwachsenen sowie bei Kindern unter 3 Jahren eingesetzt (nicht bei Kindern unter einem Jahr mit TSC SEGA untersucht) (2,3).

TSC - eine Ursache, viele Symptome

TSC ist eine seltene systemische Erkrankung, die sich mit Fehlbildungen und in der Regel benignen Tumoren an nahezu allen Organen manifestieren kann. Je nach Lokalisation zeigt die Tumorentwicklung eine deutliche Altersabhängigkeit, berichtete Roth: Während sich SEGA und kardiale Rhabdomyome bereits bei kleinen Kindern, mitunter pränatal, finden, entwickeln sich z.B. Angiomyolipome der Niere oder der Leber typischerweise erst im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter. Dermatologische TSC-Manifestationen können dagegen jederzeit auftreten. TSC-Patienten haben eine erheblich eingeschränkte Lebenserwartung und sind in ihrer Entwicklung häufig sehr beeinträchtigt, so Roth. Stark belastet sind auch Eltern und Betreuer der Patienten, die auf allen Ebenen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität signifikant erniedrigte Scores aufweisen (7). Aufgrund der Komplexität der Erkrankung benötigen TSC-Patienten eine interdisziplinäre Behandlung in spezialisierten Zentren.

Die TSC-Pathogenese beruht auf einer Mutation des TSC1- oder TSC2-Gens. Die Genprodukte von TSC1 und -2 bilden einen Komplex, der mit mTOR ein u.a. für Proliferation, Stoffwechsel und Angiogenese verantwortliches Stellglied der zellulären Signalübermittlung reguliert. Damit übt der TSC1/2-Komplex eine Tumorsuppressor-Funktion aus. Geht die Hemmwirkung auf mTOR infolge der Mutation eines der TSC-Gene verloren, resultiert eine konstitutive mTOR-Überaktivierung. Die Folge: unkontrolliertes Zellwachstum und Tumorentwicklung.

Wirksame, sichere und verträgliche Ursachentherapie durch Everolimus

 
Diese Ursache von TSC greift der mTOR-Inhibitor Everolimus als erste und einzige medikamentöse Therapie zielgerichtet an. 2011 erteilte die Europäische Kommission diesem mTOR-Inhibitor die Zulassung bei TSC SEGA auf Basis einer prospektiven, offenen Phase-II-Studie, in die Patienten größer-gleich 3 Jahre mit seriellem Tumorwachstum eingeschlossen worden waren. Nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 3 mg/m² Everolimus hatten 77,8% der Patienten eine Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 30% erreicht (5). Die finale Auswertung nach 5 Jahren zeigt eine anhaltende Tumorreduktion unter Everolimus (2,3).
In der Phase-III-Studie EXIST-1 konnte anschließend die Wirksamkeit von Everolimus bestätigt werden (1). Die als primärer Endpunkt untersuchte Ansprechrate - definiert als Anteil der Patienten mit mindestens 50%-iger Volumenreduktion aller Läsionen im Vergleich zum Ausgangswert - betrug in der Everolimus-Gruppe nach median 9,6-monatiger Behandlung 35%, in der Placebo-Gruppe dagegen 0% (p<0,0001) (1). Im Verlauf der ersten 6 Monate entwickelte sich unter Everolimus in keinem Fall Progression, dagegen bei 14% der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,0002).
Nach Abschluss der Doppelblindphase der EXIST-1-Studie wurde den Patienten der Verumgruppe im Rahmen einer 2-jährigen Extensionsphase die Weiterbehandlung mit Everolimus, den Patienten der Placebogruppe aufgrund der überzeugenden Ergebnisse die Crossover-Umstellung auf Everolimus angeboten (6). Insgesamt nahmen 111 der ursprünglich 117 randomisierten Patienten das Angebot der Everolimus-Behandlung an. Im Verlauf von median 29,3 Monaten erreichten 49% der Patienten eine SEGA-Verkleinerung um mindestens 50% (6). In der Regel trat das Ansprechen rasch, d.h. innerhalb weniger Wochen oder Monate ein, erläuterte Roth. Es zeigte sich aber, dass Everolimus auch nach mehrmonatiger Behandlung noch zu einer zusätzlichen Größenreduktion führen kann.
In der Extensionsphase zeichnete sich Everolimus nicht nur durch anhaltende Wirksamkeit aus, sondern auch durch eine andauernd gute Verträglichkeit. Wie Roth weiter ausführte, entsprachen die Nebenwirkungen meistens den Schweregraden 1 und 2 und führten nur sehr selten (5%) zum Therapieabbruch.

Frühzeitige Therapie mit Everolimus möglich

Bereits 2013 führten die Ergebnisse der EXIST-1-Studie (1) zur Zulassungserweiterung durch die Europäische Kommission. Danach ist Everolimus bei therapiebedürftigen Patienten mit TSC SEGA unabhängig vom Alter indiziert (2,3). Außerdem kann Everolimus in der höheren Initialdosierung von 4,5 mg/m² Körperoberfläche (bis dahin: 3 mg/m²) eingesetzt werden (2,3). Everolimus ist in zwei Darreichungsformen mit jeweils 3 Wirkstärken (2, 3 bzw. 5 mg) erhältlich: als Tablette sowie als Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Mittlerweile ist Everolimus auch zur Behandlung erwachsener Patienten mit TSC-assoziierten Angiomyolipomen zugelassen.

Literaturhinweise:
(1) Franz DN et al.: Everolimus for ependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex: 2 year open-label extension of the randomized EXIST-1 study. Lancet Oncol 2014; 15:1513-1520.
(2) Fachinformation Votubia® Tabletten (Stand: März 2015).
(3) Fachinformation Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Stand: März 2015).
(4) Krueger DA et al.: Everolimus long-term safety and efficacy in subependymal giant cell astrocytoma. Neurology 2013; 80(6):574-580.
(5) Krueger DA et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med 2010; 363(19):1801-1811.
(6) Franz DN et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381:125-132.
(7) Rentz AM et al.: Caring for children with tuberous sclerosis complex: What is the physical and mental health impact on caregivers? J Child Neurol 2015; Apr 2. pii: 0883073815575364.

Quelle: Novartis
 
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