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20. Juni 2016

GIST: Therapiemanagement – warum sich patientenindividuelle Behandlung lohnen kann

In der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) kann die Weiterführung der Therapie über den Progress hinaus und eine patientenindividuelle Dosierung mit Sunitinib (Sutent®) unter anderem zu einem verlängerten Gesamtüberleben der Patienten führen (1). Die Hintergründe hierzu veranschaulichte PD Dr. med. Peter Reichardt (Helios Klinikum Berlin-Buch) auf einer Veranstaltung (2) von Pfizer Oncology Deutschland, die Mitte Mai 2016 in Lissabon stattfand.
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„Ansprechen und Progress können sehr unterschiedlich aussehen“, so der Onkologe. „Aus diesem Grund ist es wichtig, die Grundlagen der Tumorbiologie zu verstehen, um die richtigen Therapieentscheidungen zu treffen.“ In einer Nachauswertung der größten Studie zur Erhebung von Daten aus dem Behandlungsalltag (Treatment-Use-Studie), die jemals zu GIST durchgeführt wurde, ergab sich ein längerer Zeitraum für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) (1). „Wahrscheinlich aufgrund der beiden Kriterien „Flexible Dosierung“ und „Behandlung über den Progress hinaus“, erläuterte Dr. Reichardt. Unter einer individuell angepassten Sunitinib-Dosierung zeigte sich in der Nachauswertung ein mehr als doppelt so langes medianes Gesamtüberleben als bei den Patienten, die auf der initialen Dosierung (50 mg/Tag, 4/2-Schema) verblieben. Die Zeit bis zur Progression konnte auf 12,7 Monate (95% KI: 11,1-14,1) verlängert werden im Gegensatz zu 5,2 Monate (95% KI: 4,4-5,5). Bei der Fortsetzung der Therapie über den Progress hinaus zeigten sich ebenfalls günstige Effekte: Das Gesamtüberleben konnte von 13,2 Monaten (95 % KI: 11,7-14,5) bei den Patienten, die die Therapie bei Eintritt einer Progression abgebrochen hatten, auf 22,8 Monate bei einer Therapie über den Progress hinaus (95% KI: 20,4-24,7) verlängert werden (1).

Aufgrund der zielgerichteten Therapien und der aktuellen Weiterentwicklungen bei den Therapiekonzepten (z.B. patientenindividuelle Therapien als Teil des Verträglichkeitsmanagements und damit verlängerter Therapiedauer) hat sich die Prognose von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) in den letzten Jahren verbessert. Als leitliniengerechter Standard in der Zweitlinientherapie von GIST hat sich der Wirkstoff Sunitinib (Sutent®) etabliert. Sunitinib ist aktuell der einzige zugelassene Wirkstoff nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit (3,4,5). Im Rahmen der Zulassungsstudie erreichen Patienten unter Sunitinib eine mediane Zeit bis zur Tumorprogression von 26,6 Wochen vs. 6,4 Wochen unter Placebo (HR=0,339, p<0,001). Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich auf 72,7 Wochen gegenüber 64,9 Wochen bei Placebo (HR=0,876, p=0,306) (4,6).

Patientenindividuelle Behandlung: Positive Effekte auf PFS und OS

Die Nachauswertung der Treatment-Use-Studie zu GIST bestätigte die Langzeitverträglichkeit von Sunitinib (1). „Außerdem analysiert die Studie die Fragen, die in der Zulassungsstudie zu Sunitinib zunächst nicht beantwortet werden konnten“, leitet Dr. Reichardt ein. „Nämlich: Welche Auswirkungen hat eine patientenindividuelle Therapieanpassung? Und lohnt sich eine Therapie über den Progress hinaus?“ Denn ein Amendement erlaubte es, im Rahmen der Studie vom initialen Dosierungsschema (50 mg/Tag, 4 Wochen Behandlung, 2 Wochen Pause) abzuweichen, um die Verträglichkeit zu verbessern und somit die Therapie patientenindividuell anzupassen. Die 1.124 Teilnehmer wurden über eine mediane Therapiedauer von sieben Monaten mit Sunitinib behandelt, wobei 32% der Patienten länger als zwölf Monate in Behandlung blieben. Die Zeit bis zur Tumorprogression betrug im Mittel 8,3 Monate (95% KI: 8,0-9,4), das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,6 Monaten (95% KI: 14,9-18,0). Positive Effekte zeigten sich unter der patientenindividualisierten Therapie u.a. auf das progressionsfreie Überleben. Hier profitierten die Teilnehmer von einer Verlängerung um 7,5 Monate (12,7 Monate (95% KI: 11,1-14,1) vs. 5,2 Monate (95% KI: 4,4 5,5)). Auch das Gesamtüberleben verlängerte sich auf 23,5 Monate (95% KI: 21,8-27,0) vs. 11,1 Monate (95% KI: 9,9-12,5). Vorteile bestanden außerdem in der Verträglichkeit:  Die Patienten, die eine individualisierte Therapie erhielten, brachen die Behandlung seltener aufgrund von Nebenwirkungen ab (1).

„Das Ergebnis der individualisierten Dosisanpassung zum Management der Verträglichkeit ist bemerkenswert“, so Dr. Reichardt. „Wichtig ist vor allen Dingen, dass man für jeden Patienten die beste Dosierung und den besten Schedule findet. Wenn man wegen der Nebenwirkungen die Therapie anpassen muss, dann geht das nicht zwangsläufig mit einer Verschlechterung des Therapieerfolgs einher. Einen kleinen Effekt hinsichtlich der Nebenwirkungen wollen wir aber sehen, denn sie dienen als Spiegelbild für den Therapieerfolg und können als Surrogat herangezogen werden.“

Progress kann sehr unterschiedlich aussehen

Von Progress wird nach den RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien dann gesprochen, wenn die Läsion im Durchmesser um mehr als 20% gewachsen ist (7). Neben dem radiologischen Befund bzw. der Größe spielen aber auch die Dichte und die genetische Zusammensetzung des Tumors eine Rolle für die weitere Therapieentscheidung. Aufgrund dieser komplexen Zusammenhänge betont Dr. Reichardt, dass in einer leidlich kontrollierten Situation die Wahrscheinlichkeit, dass durch eine Therapieänderung eine Besserung erreicht wird, nicht so groß ist wie das Risiko, dass eine Verschlechterung eintritt. „Denn Treatment beyond Progression heißt nicht, dass die Therapie nicht mehr wirkt – sie wirkt nur auf einen Teil der Tumorzellen nicht mehr. Aus diesem Grund sollte man gut überlegen, ob man einen Patienten auf die nächste Therapielinie umstellt.“ In der Treatment-Use-Studie konnte das Gesamtüberleben bei Weiterbehandlung trotz einer radiologischen Progression von 13,2 Monaten (95% KI: 11,7-14,5) auf 22,8 Monate (95% KI: 20,4-24,7) verlängert werden, ohne dass bei der Fortsetzung der Therapie zusätzliche Toxizitäten auftraten (1). Eine patientenindividualisierte Therapie mit Sunitinib ist für Dr. Reichardt aufgrund der positiven Ergebnisse unerlässlich. „Solange man die Tumoren gut kontrolliert, können Patienten mit GIST ein normales Leben führen“, so der Onkologe.
Pfizer
Literatur:
(1) Reichardt P et al., Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumores: Safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib. Cancer 2015; 121(9):1405-13.
(2) Fachpresseveranstaltung „Therapiemanagement bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) – warum sich patientenindividuelle Behandlung lohnt“ im Rahmen des ArcheoloGIST Summit VII am 13. Mai in Lissabon.
(3) DGHO Leitlinien. Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer
und onkologischer Erkrankungen, 2011. Gastrointestinale Stromatumoren (GIST).
(4) ESMO/European Sarcoma Network Working Group, Ann Oncol2014, 25 (Suppl 3):iii21-iii26
(5) SUTENT® Fachinformation
(6) Demetri GD et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329-38.
(7) Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.
 
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