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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. März 2013

Frühe Nutzenbewertung für Ruxolitinib: Novartis kann Entscheidung des G-BA zur ersten wirksamen Therapie für Myelofibrose-Patienten nicht nachvollziehen

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bewertet in seiner frühen Nutzenbewertung das Ausmaß des Zusatznutzens für Ruxolitinib (Jakavi®) als "gering" (1). Novartis ist weiterhin von einem beträchtlichen Zusatznutzen für mit Ruxolitinib behandelte Myelofibrose-Patienten überzeugt und wird von Experten darin bestätigt. Ruxolitinib ist das erste und bisher einzige zugelassene Medikament zur wirksamen Behandlung der Myelofibrose (MF): Es reduziert schnell, langanhaltend und signifikant das Milzvolumen (Splenomegalie) und verbessert deutlich die MF-assoziierten Symptome sowie die Lebensqualität der Patienten (2-7). Aktuelle Datenanalysen der Nachbeobachtung zeigen einen Überlebensvorteil für Patienten, die von Anfang an mit Ruxolitinib behandelt wurden (8-9).

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat am 07. März 2013 die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung für den Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) entsprechend der G-BA-Verfahrensordnung veröffentlicht. Das Ausmaß des Zusatznutzens wird vom G-BA als „gering“ eingestuft. Der G-BA bestätigt „eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“) erreicht wird" (1,10). Als Orphan Drug hat Ruxolitinib bereits durch die im August 2012 erteilte Zulassung in der Europäischen Union den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit sowie eines Zusatznutzens erbracht (11) .

"Wir bedauern die Entscheidung des G-BA und können diese nicht nachvollziehen. In Anbetracht der bestätigten Evidenz sowie der Qualität der eingereichten Daten für den beträchtlichen Zusatznutzen ist dieses Ergebnis absolut unverständlich. Novartis ist weiterhin vom beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib für Myelofibrose-Patienten überzeugt. Wir sehen uns hierbei von behandelnden Ärzten bestätigt, die den patientenrelevanten Zusatznutzen dieses neuen Therapieprinzips aufgrund der nachgewiesenen, deutlichen Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität anerkennen“, so Marcos José Lataster, Leiter Market Access bei Novartis Pharma GmbH, Novartis Oncology, Deutschland.

Novartis sieht für Ruxolitinib einen beträchtlichen Zusatznutzen nachgewiesen: Basis hierfür sind die Zulassungsstudien COMFORT-I (7) und COMFORT-II (4), die aktualisierten Zwei-Jahres-Überlebensdaten (5,6,7) und die insgesamt eingereichte Evidenz. Novartis ist zuversichtlich, dass in Kürze erwartete Auswertungen und weitere Studiendaten zu Ruxolitinib den patientenrelevanten Nutzen und die Überlebensvorteile untermauern werden.
 
Ruxolitinib ist das derzeit einzige verfügbare Arzneimittel, das die krankhaft vergrößerte Milz und die daraus resultierenden Symptome sowie die konstitutionellen Symptome bei MF wirksam verringern kann (4,7). Es ist zugelassen für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie (Milzvergrößerung) oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer MF (auch bekannt als chronische idiopathische MF), Post-Polycythaemia-vera-MF oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-MF (2). Ruxolitinib ist auch der einzige bei MF einsetzbare Wirkstoff mit einem klaren Nutzenbeleg. Hieraus erschließt sich die therapeutische Bedeutsamkeit und die Versorgungsrelevanz des innovativen Wirkansatzes von Ruxolitinib für MF-Patienten und behandelnde Ärzte.

G-BA erkennt die Wirksamkeitsbelege von Ruxolitinib für Symptome an

In der frühen Nutzenbewertung vom Dezember 2012 erkennt der G-BA die Qualität der von Novartis eingereichten klinischen Daten und der Nutzenbelege als methodisch adäquat an (12). Der G-BA sieht darin die signifikante Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber den verwendeten Komparatoren bezüglich des primären Studienendpunktes bestätigt (12). Unter Ruxolitinib-Therapie erreichten 41,9% (7) der Patienten (COMFORT-I, 24 Wochen) bzw. 28,5%4 der Patienten (COMFORT-II, 48 Wochen) eine mindestens 35%ige Verringerung des Milzvolumens (13). Im Vergleich dazu waren es in der Placebo-Gruppe nur 0,7% bzw. 0% in der Gruppe mit der bestverfügbaren Therapie (BATA) (4,7,12). Novartis sieht daher den „beträchtlichen Zusatznutzen“ von Ruxolitinib durch die belegte deutliche Verbesserung des die Patienten schwer beeinträchtigenden Symptoms der krankhaften Milzvergrößerung bestätigt.

In der Zusammenfassung der frühen Nutzenbewertung des G-BA wird außerdem gewürdigt, dass der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50%igen Verbesserung der mit MF-assoziierten Symptome in der Ruxolitinib-Gruppe statistisch signifikant größer war als in der Placebo-Gruppe (45,9% vs. 5,3%) (14). Der G-BA attestiert: „Insgesamt zeigen die Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität studien- und endpunktübergreifend eine Verbesserung der Lebensqualität unter Ruxolitinib gegenüber dem jeweiligen Komparator“ (15).

Die Lebensqualität der Patienten konnte in beiden Studien gesteigert werden (3,4,5). Damit ist aus Sicht von Novartis eine weitere Bestätigung für den beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib im Sinne der Abschwächung schwerwiegender Symptome und einer spürbaren Linderung der Erkrankung gegeben. In der Dokumentation der tragenden Gründe zum Beschluss des G-BA werden diese jedoch nicht anerkannt.

Überlebensvorteil in der Nachbeobachtung gezeigt

Zu beiden Zulassungsstudien wurde jeweils eine Nachbeobachtung durchgeführt. Die Ergebnisse der Follow-ups zeigten, dass in der COMFORT-I-Studie die meisten Patienten die beobachtete Reduktion des Milzvolumens beibehielten und die gemessene Verbesserung der Lebensqualität über die Gesamtdauer der Nachbeobachtung stabil blieb (3). Auch das Gesamtüberleben war in der Ruxolitinib-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (HR=0,58, 95% KI, 0,36-0,95; p=0,028) (3). Dies ist ein umso bemerkenswerteres Resultat, da die Placebo-Patienten nach der Erhebung des primären Endpunkts in den Verum-Arm wechseln konnten (Cross-Over), in der Auswertung jedoch der ursprünglichen Placebo-Gruppe zugerechnet wurden.

In der Nachbeobachtungsphase der COMFORT-II-Studie zeigte sich ebenfalls, dass der beobachtete klinische Benefit bei der Mehrzahl der Patienten erhalten blieb (5). Eine nachträgliche Analyse des Gesamtüberlebens ergab auch hier einen Vorteil für die mit Ruxolitinib behandelten Patienten, im Vergleich zu den mit BAT behandelten Patienten (HR=0,51; 95% KI, 0,26-0,99; p=0,041) (5).
Auch hier erkennt der G-BA in den tragenden Gründen zum Beschluss diese Ergebnisse nicht an. Die eingereichten Daten zur verbesserten Mortalität unterstützen nach Ansicht von Novartis jedoch die Evidenz für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib.

Patientenrelevanter Zusatznutzen nachgewiesen

Folgt man den rechtlichen Vorgaben des Gesundheitsministeriums (11), so ist damit auf Basis der vorgelegten Nutzenbelege insgesamt ein beträchtlicher Zusatznutzen von Ruxolitinib für Patienten mit Myelofibrose nachgewiesen. Aus Sicht von Novartis ist durch die signifikante Verbesserung der schwerwiegenden Symptome, die deutlich verbesserte Lebensqualität der Patienten und den gezeigten Überlebensvorteil - auch entsprechend der vom G-BA definierten Kriterien - ein beträchtlicher Zusatznutzen für Ruxolitinib erwiesen.

„Mit Jakavi® steht den Patienten mit Myelofibrose erstmals ein innovativer und wirksamer Therapieansatz zur Verfügung, für den ein patientenrelevanter Zusatznutzen nachgewiesen werden konnte. Die Erfahrungen mit Ruxolitinib in Studien wie auch in der klinischen Praxis zeigen, dass damit der hohe medizinische Bedarf bei Myelofibrose erfüllt und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert werden kann“, so Rita Cataldo, General Manager Novartis Pharma GmbH, Novartis Oncology, Deutschland.

A: BAT: Best Available Therapy, in Form einer Monotherapie oder Kombinationstherapie oder optionale Nicht-Behandlung

Literaturhinweise:
(1) Online unter: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1665/2013-03-07_AM-RL-XII_Ruxolitinib.pdf, S. 2. Veröffentlicht am 07.03.2013. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.
(2) Fachinformation Jakavi® (Ruxolitinb) Stand August 2012.
(3) Verstovsek S et al.: Long-Term Outcome of Ruxolitinib Treatment in Patients with Myelofibrosis: Durable Reductions in Spleen Volume, Improvements in Quality of Life, and  Overall Survival Advantage in COMFORT-I. 54th ASH 2012. Abstr. #800.
(4) Harrison C et al.: JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:787-798.
(5) Cervantes F et al.: Long-Term Safety, Efficacy, and Survival Findings From Comfort-II, a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy (BAT) for the Treatment of Myelofibrosis (MF). 54th ASH 2012. Abstr. #801.
(6) Harrison CN et al.: Expand: a Phase 1b, Open-Label, Dose-Finding Study of Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis and Baseline Platelet Counts Between 50 × 109/L and 99 × 109/L. 54th ASH 2012. Abstr. #177.
(7) Verstovsek S et al.: A double-blind placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:799-807.
(8) Verstovsek S et al.: Long-Term Outcome of Ruxolitinib Treatment in Patients with Myelofibrosis: Durable Reductions in Spleen Volume, Improvements in Quality of Life, and Overall Survival Advantage in COMFORT-I, Posterpräsentation, ASH 2012.
(9) Cervantes F et al.: Long-Term Safety, Efficacy, and Survival Findings From Comfort-II, a Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy (BAT) for the Treatment of Myelofibrosis (MF), Posterpräsentation, ASH 2012.
(10) Online unter: http://www.g-ba.de/downloads/40-268-2215/2013-03-07_AM-RL-XII_Ruxolitinib_TrG.pdf. S. 4. Veröffentlicht am 07.03.2013. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.
(11) Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung vom 28. Dezember 2010 (BGBl. I S. 2324-2328).
(12) Online unter: http://www.g-ba.de/downloads/92-975-141/Nutzenbewertung%20G-BA.pdf. S. 7. Veröffentlicht am 17.12.2012. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.
(13) Online unter:http://www.g-ba.de/downloads/40-268-2215/2013-03-07_AM-RL-XII_Ruxolitinib_TrG.pdf. S. 5. Veröffentlicht am 07.03.2013. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.
(14) Online unter: http://www.g-ba.de/downloads/92-975-141/Nutzenbewertung%20G-BA.pdf. S. 8 und S. 54. Veröffentlicht am 17.12.2012. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.
(15) Online unter: http://www.g-ba.de/downloads/92-975-141/Nutzenbewertung%20G-BA.pdf. S. 8. Veröffentlicht am 17.12.2012. Zuletzt aufgerufen am 07.03.2013.

Quelle: Novartis Pharma GmbH, Business Unit Oncology, Pressemitteilung zur frühen Nutzenbewertung von Ruxolitinib des G-BA, vom 07.03.2013.
 
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