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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. August 2013

Fortschritte in der onkologischen Biotechnologie

EHA 2013

Für onkologische Patienten bieten biotechnologische Wirkstoffe heute hocheffektive Therapieoptionen. Anlässlich des 18. Kongresses der European Hematology Association diskutierten Experten im Rahmen eines von AMGEN veranstalteten Satellitensymposiums* über moderne Behandlungsmöglichkeiten der Immunthrombozytopenie (ITP) sowie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Die Mediziner werten neue Studienergebnisse zum sich in der Entwicklung befindlichen BiTE®-Antikörper Blinatumomab als sehr vielversprechend.

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Lange Zeit gab es für die Immunthrombozytopenie (ITP) außer Splenektomie und Steroiden keine Therapieoptionen. Erst die Thrombopoetin-(TPO)-Rezeptoragonisten wie Romiplostim (Nplate®) haben die Therapie revolutioniert. Diese ist damit auch komplexer geworden als vor zehn Jahren, da es jetzt darum geht, den optimalen Zeitpunkt für die verschiedenen Therapien zu finden, so Prof. Dr. Bertrand Godeau, Créteil/Frankreich.

Therapie der ersten Wahl bei einer neu diagnostizierten ITP (bis drei Monate) sind nach wie vor Steroide und in schweren Fällen intravenöse Immunglobuline. Die Chancen für eine spontane Remission sind in diesem Stadium sehr hoch. Bei chronischer ITP, das heißt nach Ablauf eines Jahres, ist diese Chance minimal. Es sollte dann primär eine Splenektomie angestrebt werden, wie Godeau ausführte. TPO-Rezeptoragonisten, die zugelassen sind bei chronischer oder refraktärer ITP nach Splenektomie beziehungsweise bei Kontraindikation gegen Splenektomie, hält Godeau für die beste Zweitlinien-Option.

Sie erhöhen die Thrombozytenzahl effektiv (Responserate mehr als 70%) und weisen eine hohe mittelfristig belegte Sicherheit auf (1,2). Möglicherweise haben TPO-Rezeptoragonisten über die Anregung der Thrombozytenbildung immunmodulatorische Effekte, so dass es gegebenenfalls auch nach Absetzen von TPO-Rezeptoragonisten zu anhaltenden Remissionen kommen kann. Die Frage, wie man Patienten mit persistierender ITP (drei bis zwölf Monate) behandelt, ist allerdings noch offen. In diesem Stadium gibt es immer noch gute Chancen für eine spontane Remission, sagte Godeau. In Zukunft müssen klinische oder biologische Marker in prospektiven Studien definiert werden, mit denen sich die Wahrscheinlichkeit einer chronischen Entwicklung bei persistierender ITP vorhersagen lässt. Patienten mit hohem Risiko könnten dann bereits früher behandelt werden. Romiplostim hat sich in zwei parallelen randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (1) über 24 Wochen als hocheffektiv erwiesen: 83% der Patienten zeigten ein Thrombozytenansprechen, bei Placebo nur 7% (p < 0,0001). Splenektomierte Patienten sprachen etwas schlechter an als nicht splenektomierte, berichtete Prof. Dr. Adrian Newland, London. Das Thrombozytenansprechen blieb über die gesamte Studiendauer stabil. Mit dem Anstieg der Plättchenzahl war auch ein vermindertes Blutungsrisiko verbunden. Bei zwei Drittel der Patienten konnte die Therapie mit Steroiden ganz beendet oder zumindest in der Dosis reduziert werden. Patienten in der Placebogruppe benötigten fünfmal mehr Immunglobuline als Patienten der Romiplostim-Gruppe. Newland merkte an, dass allein die dadurch erzielten Einsparungen schon die Kosten für Romiplostim decken könnten. In einer offenen Verlängerungsstudie blieben die Romiplostim-Dosierung und die Thrombozytenzahl ebenfalls über fünf Jahre stabil (3).

Ein besonderer Fokus der Studie war die Sicherheit der Selbstinjektion durch die Patienten. Diese Option bestand für Patienten, die für mindestens drei konsekutive Wochen eine stabile Dosierung hatten.** Insgesamt 82% der Patienten injizierten nach entsprechender Schulung selbst. Nur 12% brachen dies aus verschiedenen Gründen ab und ließen sich wieder im Studienzentrum spritzen. Eine Plättchenzahl ≥ 50 x 109/L ohne Notfall-Therapie in den vergangenen acht Wochen galt als Ansprechen. Dies traf für 82% der Patienten vor Beginn der Selbstinjektion und für 75% danach zu. Das Ansprechen blieb also auch bei Selbstinjektion erhalten.

Blinatumomab als neue Option bei ALL

Die akute lymphatische Leukämie (ALL), die zu 75% durch B- und zu 25% durch T-Vorläuferzellen verursacht wird, ist eine sehr aggressive hämatologische Neoplasie. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Erwachsenen mit ALL liegt derzeit bei 35-40%. Die Prognose der Patienten mit ALL hängt entscheidend davon ab, ob mit der ersten Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapie eine molekulare Remission erreicht wird. Dies ist jedoch nicht immer der Fall. "Wir brauchen deshalb dringend neue Substanzen mit Aktivität bei Chemotherapie-resistenter ALL", erklärte Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt. Eine solche Option sind zielgerichtete Immuntherapien wie der BiTE®-Antikörper Blinatumomab (BiTE steht für bispezifischer T-Zell-Engager). Blinatumomab setzt sich zusammen aus einem Antikörper gegen CD19, das von 95-100% aller Blasten sowohl der B-Vorläufer- und B-Zell-ALL exprimiert wird, und einem Antikörper gegen das CD3-Antigen normaler zytotoxischer T-Zellen. Das Antikörperkonstrukt bringt die T-Zelle zur Zielzelle und koppelt beide aneinander. Dadurch wird die T-Zell-Toxizität stimuliert, sodass die Zielzellen selektiv zerstört werden.

In einer Phase-II-Studie (4) erhielten 20 Patienten mit B-Vorläuferzell-ALL in hämatologischer Remission, aber mit molekularem Versagen nach Standard-Induktion und Konsolidierung 15 μg/m2/24h Blinatumomab für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen Pause. Nach vier Zyklen hatten 80% der Patienten eine molekulare Remission erreicht. Nach einem medianen Follow-up von 33 Monaten betrug das rückfallfreie Überleben 19 Monate verglichen mit drei Monaten bei den Patienten, die MRD-positiv blieben (MRD = minimale Resterkrankung) (5). "Das haben wir bisher mit keiner Chemotherapie auch nur annähernd erreicht", erklärte Prof. Dr. Max Topp, Würzburg.

Blinatumomab hat auch bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL erste sehr positive Ergebnisse gebracht (6). Diese Patienten überleben mit einer Standard-Salvage-Therapie median nur etwa fünf Monate. In der Studie wurde Blinatumomab in einer Anfangsdosierung von 5 μg/m2/24h verabreicht, die nach einer Woche auf 15 μg/m2/24h gesteigert wurde. Diese Dosis wurde dann in einer Extensionsphase eingesetzt. Mit zwei Zyklen erreichten 69% der Patienten eine komplette Remission und bei 88% der Responder wurde eine molekulare Remission festgestellt. Mit einem rückfallfreien Überleben von über sieben Monaten und einem Gesamtüberleben von mehr als neun Monaten übertrifft Blinatumomab alle bisherigen Therapieoptionen.

* Satellite Symposium Supported by AMGEN: "Breaking barriers with biologics: examples in ITP and ALL", 13. Juni 2013, Stockholm
** Laut Zulassung besteht diese Option für Patienten mit über vier Wochen  stabiler Thrombozytenzahl ohne Dosisanpassung.

Literaturhinweise:
(1) Kuter DJ et al. Lancet 2008; 371: 395-403
(2) Cheng G et al. Lancet 2011; 377: 393-402
(3) Kuter DJ et al. Br J Haematol 2013; 161: 411-423
(4) Topp M et al. J Clin Oncol 2011; 29(18): 2493-2498
(5) Topp M et al. Blood 2012; 120(26): 5185-5187
(6) Topp M et al. Oral presentation ASH 2012, Atlanta, Studie MT 103-206;NCT01209286

Quelle: Amgen
 
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