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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. Juni 2015

Fortschritte in der CML-Forschung mit Ziel der Therapiefreiheit deutschlandweit koordiniert

In den letzten 15 Jahren haben sich die Therapiemöglichkeiten für die chronische myeloische Leukämie (CML) deutlich verbessert: Diese Patienten haben mittlerweile nicht nur eine nahezu normale Lebenserwartung, durch die Wirksamkeit der neuen Tyrosinkinaseinhibitoren ist auch der Anteil der Patienten mit tiefen molekularen Remissionen stetig gestiegen. Deshalb werden Therapiestrategien verfolgt, bei denen in sogenannten Absetzstudien der Fokus weltweit und auch in der Deutschen CML-Studiengruppe ganz klar auf dem Ziel einer Therapiefreiheit bei einem erheblichen Anteil der Patienten liegt. Um diese Aktivitäten zu koordinieren und auch die Versorgung der CML-Patienten nach neuesten Standards deutschlandweit zu sichern, wurde im vergangenen Jahr mit Unterstützung der Firma Novartis die "Deutsche CML-Allianz" unter Leitung von Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, und Prof. Dr. Hans Tesch, Frankfurt am Main, gegründet. Im Rahmen des jährlichen CML-Allianz-Treffens im April in Weimar berichteten die Teilnehmer über aktuelle Aktivitäten und Resultate.

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Als vielversprechende Zukunftsstrategie in der CML-Therapie hat sich in den letzten Jahren die Therapie-freie Remission (TFR) herauskristallisiert. Für CML-Patienten besteht unter bestimmten Voraussetzungen die begründete Hoffnung, mit Hilfe moderner Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eine so tiefe Remission zu erzielen, dass die Betroffenen ohne weitere CML-Therapie leben können.
 
Auf dem Weg zur Therapie-freien Remission

Diese Strategie fußt auf bestimmten Voraussetzungen: In ersten Studien konnten Patienten mit sehr tiefer Remission diese auch beibehalten, nachdem sie die Therapie abgesetzt hatten (3,4). Um das zu einem gesicherten Standard zu machen, werden derzeit weltweit, in Europa und in Deutschland Studien durchgeführt, die auf eine Therapie-freie Remission abzielen, so Hochhaus. Ziel der Studien ist das Absetzen der Tyrosinkinase-Inhibitoren nach mehreren Jahren der Behandlung und Erreichen einer tiefen molekularen Remission (MRA = Molecular Response ≤ 0,01% BCR-ABL(International Scale IS) (1) oder MRB = Molecular Response ≤ 0,0032% BCR-ABL (International Scale IS) (1,2).
 
Die 6-Jahres-Daten der Phase-III-Studie ENESTndC - im Dezember 2014 bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Francisco vorgestellt (3) - belegten erneut, dass dieses Ziel einer tiefen molekularen Remission - und damit die Voraussetzung für die Teilnahme an einer Absetzstudie - mit dem Zweitgenerations-TKI Tasigna® (Nilotinib) in der Erstlinientherapie der CML schneller und bei mehr Patienten erreicht werden kann als mit Imatinib: 56% bzw. 55% der Patienten mit Nilotinib (600 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag) erreichten eine MR (1,2); in der Imatinib-Gruppe (400 mg/Tag) waren es lediglich 33% (p<0,0001) (3). Zugleich erlitten deutlich weniger Patienten der Nilotinib-Gruppe eine Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise als mit Imatinib(Krankheitsprogress unter Core-Therapie bei nur 0,7% [600 mg/Tag] bzw. 1,1% [800 mg/Tag] der Nilotinib-Patienten vs. 4,2% der Patienten im Imatinib-Arm [p=0,0059 bzw. p=0,0185]) (2). Die Therapie mit Nilotinib führte schließlich zu einem besseren Gesamtüberleben (800 mg/Tag vs. 400 mg/Tag Imatinib) und signifikant weniger CML-bedingten Sterbefällen. Der Anteil der nach 6 Jahren noch lebenden Patienten betrug im Nilotinib-Arm mit 800 mg/Tag 95,8% sowie 91,4% unter Imatinib (p=0,0314). Und bei 97,7% bzw. 98,5% der Nilotinib-Patienten kam es nicht zu einem Todesfall aufgrund fortgeschrittener CML, verglichen mit 93,9% der Imatinib-Patienten (p=0,0302 und 0,0061) (3).
 
Absetzstudien: Neue Daten vorgestellt

Auch zu derzeit laufenden klinischen Studien mit Absetzoption wurden erste Daten präsentiert: Dazu zählt z.B. die CML V- oder TKI and Interferon alpha evaluation initiated in GERmany(TIGER)-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe, in der Patienten mit neu diagnostizierter CML über mindestens 36 Monate behandelt werden. Randomisiert erhalten sie zunächst Nilotinib (zweimal 300 mg/d) entweder in der Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem Interferon α2b (30–50 µg pro Woche). Patienten, die nach 24 Monaten unter dieser Induktionstherapie eine bestätigte gute molekulare Remission erreicht haben (BCR-ABL ≤ 0,1%), werden in einer Erhaltungsphase in der ersten Gruppe mit Nilotinib, in der zweiten Gruppe nur mit Interferon alpha weiterbehandelt. Diejenigen, die darunter mindestens 12 Monate lang eine MR4aufweisen, können dann die Therapie absetzen. Ziel der Studie ist es, eine optimierte Induktionstherapie (mit Interferon zusätzlich zum TKI) und eine deeskalierte Erhaltungstherapie (ohne TKI im Interferon-Arm) zu erproben. So ist erkennbar, ob die erreichte tiefe molekulare Remission auch ohne Therapie gehalten werden kann, das heißt, ob die Patienten dadurch möglicherweise Therapie-frei geworden sind. Bisher wurden insgesamt 338 Patienten eingeschlossen, davon 25 in eine Pilotphase, in der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Nilotinib und Interferon getestet werden sollten. Nach 12 Monaten hatten 3/4 der 24 auswertbaren Patienten mindestens eine gute molekulare Remission erreicht, mehr als die Hälfte sogar mindestens eine MR4 (4).
 
Die Option, bei erreichter tiefer molekularer Remission die Therapie abzusetzen, sollte im Augenblick ausschließlich im Rahmen kontrollierter Absetzstudien getestet werden.
 
Novartis unterstützt ein umfangreiches Studienprogramm mit insgesamt 8 internationalen Studien, um zu untersuchen, ob Patienten auch nach Behandlungsstopp mit Nilotinib in einer molekularen Remission verbleiben. In Deutschland können CML-Patienten u.a. noch an den Absetzstudien ENESTPath* (5) (für mit Imatinib-vorbehandelte Patienten, die keine MR4 erreicht haben) und TIGER (Kombinationstherapie für neu-diagnostizierte Patienten mit pegyliertem Interferon α2b) teilnehmen.
 
Um die Voraussetzungen für ein Absetzen und den Verlauf der tiefen Remissionen noch genauer verfolgen zu können, wird derzeit die Präzision der BCR-ABL-Messung verfeinert.
 
Neue Ansätze werden erforscht

Eine Reihe von Phase-I-Studien, die zurzeit in Deutschland geplant oder bereits angelaufen sind, untersuchen beispielsweise die Rolle des Januskinase/Signaltransduktoren und Aktivatoren des Transkription(STAT)-Signalwegs in CML-Zellen. Die Phase-I-Studie CoRNeaH (Combining Ruxolitinib and Nilotinib to eliminate leukemia) untersucht die Kombination des Januskinase-Inhibitors Ruxolitinib mit Nilotinib. Es wird geprüft, ob sich damit leukämische Stammzellen wirkungsvoller bekämpfen und letztlich die Chancen auf eine Therapie-freie Remission erhöhen lassen, so Hochhaus.
 
Die Phase-IV-Studie NILO-deep-R prüft mithilfe standardisierter BCR-ABL-Diagnostik in zertifizierten Labors das Erreichen tiefer molekularer Remissionen in der Nilotinib-Erstlinienbehandlung unter Praxisbedingungen.
 
Die 2014 mit Unterstützung von Novartis gegründete "Deutsche CML-Allianz" richtet sich an Universitätskliniken, Krankenhäuser, niedergelassene Mediziner mit onkologischen Schwerpunktpraxen, Patientenvertreter und Laboreinrichtungen. Die CML-Allianz ist eine Plattform, um Diagnostik und Therapie flächendeckend zu verbessern, und zwar unabhängig davon, wo ein Patient medizinisch versorgt wird. Sie will in 4 Bereichen agieren. Dazu zählt der breitere Zugang zu neuen Therapieansätzen im Rahmen klinischer Studien, darauf aufbauend eine gemeinsame Qualitätssicherung, die Zusammenarbeit und der Austausch bei der Labordiagnostik und gemeinsame Weiterbildungsprogramme. Koordiniert wird die Deutsche CML-Allianz von einer Geschäftsstelle, die am Universitätsklinikum Jena angesiedelt ist.

*ENESTPath: A Randomized Phase III Study to Assess the Effect of a Longer Duration of Consolidation Treatment With Nilotinib on TFR in CP CML.

Novartis
Literatur:

(1) Mahon FX et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1029-35.
(2) Ross DM et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 2013; 122: 515-22.
(3) Larson RA et al.: Efficacy and safety of nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): Long-term follow-up (f/u) of ENESTnd. Blood 2014; 124(21): ASH 2014, Abstract #4541.
(4) Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit Workshop und CML-Studientreffen, 17./18. April 2015, Weimar.
(5) Mahon FX et al.: Treatment-free remission (TFR) following nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTfreedom, ENESTop, ENESTgoal, and ENESTpath. J Clin Oncol 2014; 32(15S): 475s (ASCO 2014, Abstract #TPS7124).

 
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