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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Mai 2013

Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom: Sorafenib - Standardtherapie mit Zukunftspotenzial

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC), einem Chemotherapie-resistenten Tumor, ist Sorafenib die einzige medikamentöse Option, die nachweislich eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bewirkt. Der Multikinasehemmer gilt als Standardtherapie beim fortgeschrittenen HCC, hat aber offenbar auch therapeutisches Potenzial in früheren Krankheitsstadien, so das Fazit eines Symposiums beim 48. Jahrestreffen der Europäischen Vereinigung zum Studium der Leber (EASL) in Amsterdam.

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Das HCC wird in der Regel erst vergleichsweise spät entdeckt, wenn eine kurative Therapie nicht mehr möglich ist. Etwa die Hälfte der Patienten kommt erst zur Diagnose, wenn ein intermediäres Stadium (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC B) oder ein fortgeschrittenes HCC (Stadium BCLC C) vorliegt. Standardtherapie für das BCLC C ist nach Professor Dr. Jordi Bruix, Barcelona, eine Behandlung mit Sorafenib (Nexavar®), nachdem in der SHARP-Studie (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) eindeutige Überlebensvorteile für einen solchen Therapieansatz gezeigt wurden (1).

Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens

In der multizentrischen Phase III-Studie wurden 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-2) und Child-Pugh-Status A ohne vorherige systemische Therapie doppelblind randomisiert mit 400 mg Sorafenib zweimal täglich (n=299) oder Placebo (n=303) behandelt. Der Multikinasehemmer verlängerte das Gesamtüberleben der Patienten signifikant von 7,9 auf 10,7 Monate, was einer Steigerung um 35% (HR 0,69) entspricht. Die Zeit bis zur Tumorprogression wurde ebenfalls signifikant verlängert.

Die Ergebnisse der SHARP-Studie wurden laut Bruix durch die Asia-Pacific-Studie (2) bestätigt, in der HCC-Patienten aus dem asiatisch-pazifischen Raum mit allerdings weiter fortgeschrittener Erkrankung placebokontrolliert mit Sorafenib behandelt wurden. In dieser Studie wurde ebenfalls eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens registriert, von median 4,2 auf 6,5 Monate.

Sorafenib ist damit, so Bruix, der einzige Wirkstoff, der eine eindeutige therapeutische Wirksamkeit beim fortgeschrittenen HCC zeigt. Denn alle Studien zur Erstlinien- wie auch Zweitlinientherapie mit anderen Wirkstoffen der zielgerichteten Therapie wie Sunitinib oder auch Brivanib verliefen nach Angaben des Mediziners negativ. Dies erklärt laut Bruix, warum lediglich Sorafenib in allen Leitlinien zur Behandlung des fortgeschrittenen HCC als wirksame Medikation mit bester Evidenzlage aufgeführt und als Standardtherapie beim fortgeschrittenen HCC empfohlen wird.

Therapeutische Bedeutung auch beim intermediären HCC

Der Multikinasehemmer besitzt laut Professor Bruno Sangro, Navarra, aber therapeutische Bedeutung nicht nur im fortgeschrittenen Stadium des HCC, sondern auch bei Patienten mit intermediärem HCC, bei denen eine Behandlung mittels TACE (Transarterielle Chemoembolisation) nicht möglich ist oder nicht erfolgreich war.

Zu bedenken ist nach Sangro, dass es sich beim intermediären HCC um ein heterogenes Patientenkollektiv handelt und nicht in jedem Fall eine TACE zu realisieren ist. Eine absolute Kontraindikation besteht zum Beispiel bei Komplikationen wie einem Ikterus, einer Enzephalopathie, einem refraktären Aszites oder auch einem hepatorenalen Syndrom. Als relative Kontraindikationen nannte der Mediziner zudem eine ausgeprägte Komorbidität, einen Tumor mit einer Größe von 10 Zentimetern und mehr sowie das Vorliegen von Varizen mit hohem Blutungsrisiko. Auch wenn die TACE technisch schwierig erscheint und eine Gallenwegsobstruktion oder -okklusion vorliegt, ist nach Sangro eine alternative Behandlungsstrategie zu erwägen.

Als Therapieoption in Frage kommt in solchen Fällen ebenfalls Sorafenib. Das belegen Daten einer Subgruppenanalyse der SHARP-Studie (3) bei insgesamt 105 Patienten im Stadium BCLC B, die Sorafenib (n=54) oder Placebo (n=51) erhalten hatten. Der Multikinasehemmer verbesserte in diesem Kollektiv die Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant von 11,4 auf 14,5 Monate, was einer Hazard Ratio von 0,72 entspricht. Auch eine Subgruppenanalyse der Asia-Pacific-Studie (4) bei Patienten mit intermediärem HCC (ohne MVI oder EHS) dokumentiert eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von median 8 Monaten unter Placebo auf 14,3 Monate unter Sorafenib, was einer Hazard Ratio von 0,45 entspricht.

Ausweitung der Indikation in frühere HCC-Stadien?

Die therapeutische Bedeutung des Multikinasehemmers ist möglicherweise noch weitreichender, wie Professor Dr. Vincenzo Mazzaferro, Mailand, darlegte. Denn auch in den frühen Stadien des HCC gibt es nach seinen Worten vor allem wegen des hohen Rezidivrisikos nach einer Tumorresektion oder einer Ablation einen erheblichen Bedarf für Behandlungsfortschritte. Die Gabe von Sorafenib könnte dabei in unterschiedlichen Settings eine erfolgversprechende Option darstellen.

Als Beispiel nannte der Mediziner die adjuvante Therapie, in der es bislang an evidenzbasierten Behandlungsstrategien mangelt. Ob durch die Gabe von Sorafenib in dieser Indikation das Wiederauftreten des Tumors zu verhindern ist, wird derzeit in der STORM-Studie (Sorafenib as Adjuvant Treatment in the Prevention of Recurrence of Hepatocellular Carcinoma), einer randomisierten doppelblinden und placebo-kontrollierten Phase III-Studie, geprüft. Die Rekrutierung der Studie mit 1.114 Patienten aus 234 teilnehmenden Zentren ist bereits abgeschlossen. Primärer Endpunkt der Untersuchung, deren Ergebnis für 2014 erwartet wird, ist das rezidivfreie Überleben.

Im Rahmen einer Phase-II-Proof of Concept-Studie wird nach Mazzaferro weiter geprüft, ob Sorafenib auch therapeutische Effekte in der neoadjuvanten Situation besitzt. Denkbar ist aus Sicht des Mediziners ferner, dass der Wirkstoff hilfreich sein kann als Bridgingtherapie bei Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation. Aktuell in ersten Studien untersucht wird außerdem, ob sich durch eine Behandlung mit dem Multikinasehemmer nach einer Lebertransplantation das Risiko des Wiederauftretens eines hepatozellulären Karzinoms mindern lässt.

Hand-Fuß-Hautreaktion als Indikator der therapeutischen Wirksamkeit

Ein Anhaltspunkt für eine längere Progressionsfreiheit der Patienten durch Sorafenib kann Untersuchungen von Dr. Maria Reig, Barcelona, zufolge das Auftreten einer Hand-Fuß-Hautreaktion sein. Das zeigen Analysen der Wissenschaftlerin bei 147 HCC-Patienten, deren Ergebnisse in Amsterdam mit einem Poster präsentiert wurden. Bei Patienten, die innerhalb von 60 Tagen nach Therapiebeginn eine ausgeprägte Hautreaktion entwickelten, ergab sich in der Erhebung eine signifikant längere Zeit bis zur Tumorprogression und auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben.

Beim EASL-Kongress wurden ferner Neuerungen zur Diagnostik des HCC dargestellt. Fortschritte sind laut Prof. Dr. Jens Ricke, Magdeburg, vor allem bei der Abklärung fokaler Leberläsionen erforderlich. So werden mit der traditionellen Bildgebung insbesondere hypovaskularisierte Leberknoten oft nicht erfasst. Eine zuverlässigere Identifizierung auch solcher Läsionen bietet nach Darstellung des Mediziners die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) mit dem leberspezifischen Kontrastmittel Gd-EOB-DTPA (Primovist®).

Literaturhinweise:
(1) Llovet et al., N Engl J Med 2008; 359: 378-390
(2) Cheng et al, Lancet Oncol 2009; 10: 25-34
(3) Bruix et al., J. Hepatol 2012; 57: 821-829
(4) Cheng et al., Eur J Cancer 2012; 48: 1452-1465

Quelle: Bayer-Symposium "Striving to raise gold standards in the management of HCC" beim 48. Jahrestreffen der Europäischen Vereinigung zum Studium der Leber (EASL) am 26. April 2013 in Amsterdam
 
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