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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Januar 2015

Fortgeschrittenes NSCLC: Nintedanib - eine neue Therapieoption für Patienten mit Adenokarzinom nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie

Seit Ende November 2014 gibt es die EU-Zulassung für eine neue Therapieoption für erwachsene Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, metastasierten oder lokal rezidivierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom nach Erstlinien-Chemotherapie: Der 3-fach zielgerichtete Angiokinase-Hemmer Nintedanib* (Vargatef®) konnte in Kombination mit Docetaxel im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie bei Patienten mit Adenokarzinom-Histologie einen signifikanten Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt) zeigen (1). Damit hat Boehringer Ingelheim nach dem irreversiblen ErbB-Family-Blocker Afatinib** (GIOTRIF®) einen weiteren onkologischen Wirkstoff beim NSCLC zur Zulassung gebracht. Im Rahmen eines Satellitensymposiums - unter Vorsitz von Prof. Frank Griesinger, Oldenburg - diskutierten Experten über den Stellenwert der beiden Medikamente in der klinischen Praxis.

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Aktuelle Daten zur Erstlinientherapie mit Afatinib

Die Therapie des NSCLC richtet sich nach histologischen und molekularbiologischen Kriterien. "Da die Mutationstestung von grundlegender Bedeutung für die Prognose der Patienten ist, gehört sie ganz an den Anfang", so Prof. Griesinger. Dies bestätigen aktuelle Daten zu dem irreversiblen ErbB-Family-Blocker Afatinib, der seit einem Jahr in der klinischen Praxis eingesetzt wird. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und EGFR-Mutation in zwei großen Phase-III-Studien (LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6) gegenüber einer Standard-Chemotherapie (LL3: Cisplatin/Pemetrexed, LL6: Cisplatin/Gemcitabin) nachgewiesen (2,3).

Wie Prof. Wolfram Brugger, Villingen-Schwenningen, berichtete, erreichten in der für Europa zulassungsrelevanten LUX-Lung 3-Studie Patienten der präspezifizierten Subgruppe mit häufigen Mutationen (Del19/L858R = 89%) im Vergleich zu Cisplatin/Pemetrexed mit 13,6 vs. 6,9 Monaten durch Afatinib nahezu eine Verdopplung beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS; p<0,001). Auch im Gesamtkollektiv war der PFS-Vorteil signifikant (11,1 vs. 6,9 Monate; p<0,001). Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) zeigte sich in einer kombinierten Post-hoc-Analyse von LUX-Lung 3 und 6 bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R) ein signifikanter Überlebensvorteil von 3 Monaten für Afatinib (27,3 vs. 24,3 Monate; p=0,0374). Am stärksten profitierten Patienten mit einer Del19-Mutation.

Einer präspezifizierten Subgruppenanalyse zufolge überlebten diese 33,3 vs. 21,1 Monate unter Cisplatin/Pemetrexed (p=0,0015) in LUX-Lung 3. Der Vorteil gegenüber den Patienten im Chemotherapie-Arm (Cisplatin/Pemetrexed) betrug damit mehr als 12 Monate. Bei Patienten mit einer L858R-Mutation war kein signifikanter OS-Vorteil nachweisbar (4).

Zudem konnte mit Afatinib in LUX-Lung 3 die Verschlechterung von Husten und Atemnot in der Gesamtpopulation (alle EGFR-Mutationen) dreimal so lange hinausgezögert werden wie unter Cisplatin/Pemetrexed (Husten: 27 vs. 8 Monate; p=0,006; Atemnot: 10,4 vs. 2,9 Monate; p=0,013). Dieser signifikante Vorteil war gleichermaßen auch in den präspezifizierten Subgruppen der Patienten mit einer Del19-Mutation und mit L858R-Mutation zu sehen (5). Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 unter Afatinib gehören Rash/Akne, Diarrhoe, Stomatitis und Paronychien. Diese waren mit einem geeigneten Therapiemanagement handhabbar und gingen nicht zulasten der Lebensqualität, die gegenüber der Standard-Chemotherapie verbessert war (2).

"Die Daten und unsere Erfahrungen mit Afatinib in der klinischen Praxis überzeugen bei Tumor- und Symptomkontrolle, hinsichtlich des Gesamtüberlebens sowie bei der Lebensqualität. Tumor- und Symptomkontrolle, Verlängerung des Gesamtüberlebens sowie Verbesserung der Lebensqualität sind wichtige Therapieziele", so das Fazit von Prof. Brugger.

Nintedanib: Neue Option für NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom in der Zweitlinie nach Erstlinien-Chemotherapie

Da der Anteil der Patienten mit therapierbaren Mutationen beim NSCLC der Histologie Adenokarzinom nur etwa 15% beträgt, besteht ein hoher Bedarf an neuen effektiven Therapien für Patienten mit EGFR- oder ALK-Wildtyp oder bei unbekanntem Mutationsstatus (6,7,8). Dies trifft insbesondere auf Patienten zu, die unter einer Erstlinien-Chemotherapie einen Progress erleiden. Wie Prof. Christian Grohé, Berlin, deutlich machte, stellen Patienten, die für eine Zweitlinientherapie in Frage kommen, eine besondere Herausforderung dar: Häufig weisen sie neben der Krebserkrankung kumulative Komorbiditäten auf, weshalb neben der Verlängerung des Gesamtüberlebens auch der Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund steht. Eine neue Therapieoption bietet hier der kürzlich zugelassene 3-fach zielgerichtete Angiokinase-Inhibitor Nintedanib. Nintedanib ist in Kombination mit Docetaxel für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinien-Chemotherapie indiziert (9).
 
Daten zum Gesamtüberleben

Basis für die Zulassung von Nintedanib ist die Phase-III-Studie LUME-Lung 1 (1). Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) führte die Kombination von Nintedanib plus Docetaxel bei allen NSCLC-Patienten, unabhängig von der Tumorhistologie, zu einer signifikanten Verlängerung von 2,7 Monaten auf 3,4 Monate (p=0,0019). Zudem verlängerte die Hinzunahme von Nintedanib zu Docetaxel bei der präspezifizierten Subgruppe der Patienten mit einem Adenokarzinom das Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt) im Median von 10,3 Monaten auf 12,6 Monate, verglichen mit Docetaxel allein (p=0,0359; Abb. 1). Nintedanib in Kombination mit Docetaxel zeigte erstmals seit nahezu 10 Jahren in der Zweitlinientherapie bei NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil.

 

Abb. 1: NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom hatten nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie einen signifikanten Überlebensvorteil (sekundärer Endpunkt) durch die Kombinationstherapie von Nintedanib/Docetaxel gegenüber Docetaxel allein (1).


Anders als andere antiangiogene Wirkstoffe richtet sich Nintedanib nicht nur gegen den VEGF-vermittelten Signalweg, sondern gleichermaßen gegen zwei weitere Wachstumsfaktor-rezeptoren (fibroblast growth factor receptor, FGFR, und platelet-derived growth factor receptors, PDGFR). Diese sind maßgeblich an der Steuerung von Angiogenese und Tumorwachstum beim NSCLC beteiligt (10).
 
Zu den Nebenwirkungen, die unter der Kombinationstherapie, bedingt durch Nintedanib, im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie am häufigsten erhöht waren, gehörten gastrointestinale Beschwerden und reversible Leberenzym-Erhöhungen. Diese ließen sich durch supportive Therapien/ Dosisreduktion gut handhaben. Hinsichtlich klassenspezifischer Nebenwirkungen, wie sie für anti-angiogene Therapien bekannt sind (Hypertonie, Blutungen oder Thrombosen vom Schweregrad 3), zeigten sich kaum Unterschiede. Die Zahl der Studienabbrüche war in beiden Behandlungsarmen ebenfalls vergleichbar (1).

"Nintedanib stellt eine wichtige Erweiterung unseres bislang limitierten Therapiespektrums bei Patienten mit einem Progress nach Erstlinientherapie dar. Besonders wichtig sind für uns Behandler die Daten der LUME-Lung 1-Studie, die zeigten, dass der Überlebensvorteil ohne zusätzliche Beeinträchtigung der Lebensqualität erreicht wird", so Prof. Grohé.

Literaturhinweise:
(1) Reck M et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55
(2) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31(27):3327-3334
(3) Wu Y et al. The Lancet Oncology 2014;15:213-222
(4) Yang JC et al. J Clin Oncol 2014; 32 (5s): suppl; abstr 8004^
(5) Wu YL et al. ESMO 2014; abstr. 1251P
(6) Cancer Research UK. http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/lung/incidence/
(7) Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.). Berlin, 2013
(8) Goeckenjan G et al. Pneumologie 2010; 64, Supplement2:e1-e164
(9) Fachinformation Nintedanib, Stand: November 2014
(10) Hilberg F et al. Cancer Res 2008;68:4774-4782

*Nintedanib ist in der EU unter dem Markennamen Vargetef® in Kombination mit Docetaxel zur Therapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinien-Chemotherapie zugelassen.

**Afatinib ist in mehreren Ländern, darunter die EU, Kanada und verschiedene asiatische Länder, unter dem Namen GIOTRIF® und in den USA unter dem Markennamen GILOTRIF™ für bestimmte Patientenpopulationen (mit aktivierender EGFR-Mutation) mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen. Afatinib hat keine Zulassung für andere Indikationen.

Quelle: Boehringer Ingelheim
 
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