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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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26. Februar 2016

Fortgeschrittenes NSCLC: Genetische Alterationen rasch und zuverlässig entdecken

Auf dem Deutschen Krebskongress (DKK) 2016 sind die Herausforderungen der molekularen Tumortestung beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom unter dem Aspekt „Stratifizierende Diagnostik beim Lungenkarzinom“ diskutiert worden. Die neuen Möglichkeiten, die die Tumortestung behandelnden Ärzten mit der NEO-Technologie an die Hand gibt, wurden anhand des Fallberichts eines Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) präsentiert.

Die molekulare Diagnostik ist Voraussetzung für den effektiven Einsatz moderner zielgerichteter Wirkstoffe zur NSCLC-Therapie, die die Prognose der Betroffenen verbessern können. Der Nachweis genetischer Veränderungen wie aktivierender Mutationen im Gen des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder einer Translokation des Gens der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und der entsprechend gesteuerte Einsatz zielgerichteter Substanzen, z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder ALK-Inhibitoren ist daher international akzeptierter Standard in den Leitlinien für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC (1).

Die im Vorfeld der Therapieentscheidung durchzuführende molekulare Diagnostik steht vor einer Reihe von Herausforderungen, die bei der  Entwicklung der NEO-Technologie zur molekularen Tumoranalytik berücksichtigt worden sind. Wie PD Dr. Lukas Heukamp in seinem Vortrag „Konzepte und Notwendigkeit der stratifizierenden Diagnostik“ darstellte, müssen verschiedene genetische Alterationen an geringsten Mengen Tumormaterial nachgewiesen werden. Die Realität in Deutschland zeigt aber, dass z.B. zwar 72% der Patienten auf EGFR Mutation getestet werden, aber in einem Drittel der Patienten das Resultat nicht für die Therapieentscheidung herangezogen wird, weil die Testergebnisse nicht schnell genug vorliegen (2). „Nicht selten reicht das gewonnene Tumormaterial außerdem für die Analyse von weiteren relevanten Genveränderungen wie z.B. der ALK Translokation nicht aus. Die Chance auf ein längeres Überleben von NSCLC-Patienten darf nicht verspielt werden, weil das Testergebnis zu spät eintrifft oder unvollständig ist“, so Dr. Heukamp. Weiterhin sollten unnötige Rebiopsien, die den Patienten belasten, und deren mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen wie Lungenkollaps und Blutungen vermieden werden. „Die Diagnostik muss schnell und zuverlässig sein und nicht zuletzt mit den rasch fortschreitenden Erkenntnissen in der Tumorbiologie und Resistenzentwicklung Schritt halten können“ betonte Dr. Heukamp. Die innovative NEO-Technologie zur molekularen Diagnostik erlaubt es, Informationen zu therapeutisch relevanten Genveränderungen in einem einzigen Test anhand kleinster Tumorgewebe- oder Blutmengen zu gewinnen. Dabei handelt es sich um eine hybrid-capture-basierte Next Generation Sequencing (NGS)- Methode, die in der Lage ist, genetische Alterationen wie Punktmutationen, Insertionen, Deletionen, Kopienzahlveränderungen oder Genfusionen, in allen klinisch relevanten Genen zu diagnostizieren. Die Analyse geschieht schnell und liefert zuverlässige Ergebnisse; innerhalb von 10 Werktagen nach Eingang der Probe liegt ein direkt interpretierbarer Bericht vor. Dass die NEO-Technologie zuverlässige Ergebnisse liefert, präsentierten R. Menon et al. auf dem DKK 2016 in einem onkologischen Fallbericht (3). Bevor eine Testung mit der NEO-Technologie erfolgte, hatte der betreffende Patient mit einem Adenokarzinom der Lunge und einer aktivierenden EGFR-Mutation zunächst den TKI Erlotinib erhalten, bis es zu einer Progression kam. Ursache war das Auftreten einer T790M-Mutation, die die Rahmen der AURA1-Studie mit einem bei T790 Mutation wirksamen TKI (AZD9291) behandelt wurde. Nach initialem Ansprechen kam es erneut zu einem Progress.

Nun erfolgte die molekulare Diagnostik an einer Blutprobe mittels NEO-Technologie. Die Analyse mit NEOliquid - ein Verfahren, entwickelt zum Aufspüren von Veränderungen in mehr als 30 Genen aus zirkulierender Tumor-DNA – bestätigte das Vorliegen der Exon-19-Deletion und die T790M-Mutation. Zusätzlich konnte anhand der NEO-Technologie die bislang noch nicht bekannte EGFR- Resistenzmutation p.C797G entdeckt werden. Für die Wirksamkeit von AZD9291 ist das bei diesem Patienten mutierte Cystein an der Position 797 essenziell, damit die Substanz kovalent an den EGFR binden und damit die Kinaseaktivität unterbinden kann. Nur wenig später erfolgte eine Gewebebiopsie, mit der sich das Vorliegen der Mutation p.C797G bestätigen ließ.

Der auf dem DKK präsentierte Fallbericht zeigt, dass es mittels NEO-Technologie möglich ist, relevante genetische Alterationen sowohl anhand von Gewebe- als auch Liquidbiopsie sicher zu erkennen. Sie kann zudem neue Mutationen diagnostizieren, die bei Resistenzen gegen neuere TKIs der 2. und 3. Generation wie AZD9291 unter Umständen eine wichtige Rolle spielen. Dies wird in Zukunft immer größere Bedeutung erlangen, wenn weitere zielgerichtete Therapien entwickelt werden. Damit die Patienten von den modernen Entwicklungen in der Onkologie profitieren, ist es erforderlich, dass sich eine qualitativ hochwertige molekulare Analytik etabliert. Dabei müssen nicht nur eine hohe Sensitivität und Spezifität gewährleistet sein, die einzusetzende Methode sollte an kleinsten Mengen klinischen Tumormaterials, wie z.B. einer Liquid Biopsy durchführbar sein und eine schnelle Überstellung der Befunde an den behandelnden Arzt erlauben.

NEO New Oncology
Literatur:

(1) Onkopedia-Leitlinie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Online verfügbar unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellignsclc/@@ view/html/index.html (abgerufen am 15.02.2016)
(2) Spicer J et al. EGFR Mutation Testing and Oncologist Treatment Choice in Advanced NSCLCL: Global Trends and Differences. Presented at ELCC 2015, abstract number LBA2_PR.
(3) Menon R et al. Discovery of a novel EGFR resistance mutation by capture based NGS following AZD9291 treatment. DKK 2016, Abstract ID 0394

 
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