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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. September 2014

Fortgeschrittenes Melanom: Erste Phase-III-Daten bestätigen das Potenzial der Kombinationstherapie Cobimetinib/Vemurafenib

Trotz aller Weiterentwicklungen in der Therapie des malignen Melanoms bleibt der fortgeschrittene schwarze Hautkrebs eine schwer zu behandelnde und bösartige Erkrankung, für die weitere Behandlungsmöglichkeiten notwendig sind. Die Therapie Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib (Zelboraf®) hat das Potenzial, die Prognose der Betroffenen entscheidend zu verbessern. Bei Patienten mit einem BRAFV600-Mutations-positiven und inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom führte die Kombinationstherapie nun zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben. Das belegen die ersten Ergebnisse der Phase-III-Studie coBRIM, die erstmals auf dem diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO, 26. - 30. September 2014) präsentiert werden. Damit gibt es berechtigten Anlass zur Hoffnung, dass sich die Behandlungsmöglichkeiten weiter verbessern werden.

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An der internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie coBRIM nahmen 495 Patienten mit BRAFV600-Mutations-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom teil, deren fortgeschrittene Erkrankung zuvor nicht behandelt wurde. Der primäre Studienendpunkt, das von unabhängigen Prüfärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), wurde nun erreicht: Die Kombinationstherapie Cobimetinib/Vemurafenib zeigte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Vemurafenib, ein signifikant längeres PFS (1). Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS) sowie Gesamtansprechen (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR) und Sicherheit. Das Sicherheitsprofil entsprach dem aus der open-label Phase-Ib-Studie BRIM-7 (2).

Vemurafenib: Durchbruch in der Melanomtherapie

Die Monotherapie Vemurafenib hat sich mittlerweile als Standardtherapie bei Patienten mit BRAF-positivem, malignem Melanom etabliert. Der BRAF-Inhibitor bekam im Feburar 2012 seine europaweite Zulassung und gilt - als das erste zielgerichtete Medikament für die Therapie von Patienten mit BRAFV600-Mutations-positivem, inoperablem oder metastasiertem Melanom - als Durchbruch in der Melanomtherapie (3). Durch den innovativen Wirkstoff gelang es, das Sterberisiko im Vergleich zur Chemotherapie mit Dacarbazin um 30% zu verringern und bei guter Verträglichkeit ein Gesamtüberleben von median 13,6 Monaten zu erzielen (4, 5).

Zielgerichtete duale Hemmung des MAPK-Signalwegs

Die häufigsten somatischen Mutationen in den Melanomzellen betreffen mit 40% bis 60% das BRAF-Gen, ein Zellprotein des MAPK-Signalwegs. Vemurafenib setzt am MAPK-Signalweg an und hemmt dort selektiv die BRAFV600-Kinase. Auf diese Weise wird das Wachstum der Melanomzellen effektiv gestoppt. Nach einer gewissen Zeit kann es jedoch zu einer Reaktivierung des MAPK-Signalweges kommen, sodass alternative Therapiemaßnahmen erforderlich sind (6). Genau hier, am MAPK-Signalweg, setzt auch Cobimetinib an (6, 7). Durch die selektive Hemmung des Zellproteins MEK, das im MAPK-Signalweg dem BRAFV600-Protein nachgeordnet ist, wird die überaktive Signalgebung, die zum Tumorwachstum führt, unterdrückt. Dieser duale Wirkmechanismus der Kombinationstherapie kann zu einer neuen und zugleich hocheffektiven Behandlungsmöglichkeit beim malignen Melanom führen. Die ersten aktuellen Ergebnisse der coBRIM-Studie, die signifikante Steigerung des PFS, deuten bereits auf eine Verbesserung des Therapieerfolgs für Patienten mit BRAFV600-Mutation hin.

Auf Basis der überzeugenden Resultate der coBRIM-Studie plant Roche noch in diesem Jahr Zulassungsgesuche für die Kombinationstherapie Cobimetinib/Vemurafenib für die Behandlung des malignen Melanoms bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen.

Literaturhinweis:
(1) Roche data on file
(2) Ribas A et al., 10th European Association of Dermato-Oncology (EADO); Vilnius, Lithuania, 7.-10. May 2014; Oral Presentation
(3) Fachinformation Zelboraf, Februar 2014
(4) Chapman PB et al., J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. Abstr. 8502)
(5) Hauschild A et al., Pigment Cell Melanoma Res. 2013; 26: 958
(6) Daud A et al., 10th International Meeting of the Society for Melanom Research (SMR); Philadelphia, PA, US, 17-20 November 2013; Poster Presentation
(7) Johnston S; AACR-NCI-EORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA., Abstract C209

 
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