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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. April 2017

Fortgeschrittenes ALK-positives NSCLC: Therapieabfolge entscheidend für Behandlungserfolg

Das metastasierte nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) gilt als nicht heilbar. Dank moderner zielgerichteter Therapien hat sich jedoch die Situation für Patienten, die positiv auf ein ALK*- oder ROS1**-Genrearrangement getestet wurden, verbessert. „Die Herausforderung besteht darin, die heute verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) in einer effektiven Abfolge und jeweils so lange wie möglich einzusetzen, um für den Patienten eine gute Perspektive zu erhalten“, erklärt Prof. Frank Griesinger, Oldenburg. „Beim ALK-positiven NSCLC haben sich die Therapiefolge mit Crizotinib in der Erstlinie sowie anschließender Behandlung mit weiteren verfügbaren ALK-TKIs als besonders effektiv für ein langes Überleben erwiesen und wird deshalb in den Leitlinien empfohlen“ (1). So ergab eine retrospektive Analyse (2) von Patientendaten ein medianes Gesamtüberleben (OS) von mehr als vier Jahren bei einem Therapieansatz von Crizotinib gefolgt von Ceritinib. In einer gerade veröffentlichten Arbeit aus Frankreich waren es sogar 7 Jahre ab Diagnosestellung (2-4).
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Die hohe Effektivität von Crizotinib (Handelsname Xalkori®) in der Erstlinie konnte auch in der nächsten Therapielinie mit sekundären ALK TKIs als Folgetherapie aufrechterhalten werden. So stellten retrospektive Analysen positive Ergebnisse sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) als auch insbesondere des Gesamtüberlebens fest (2-4). Eine aktuelle Kohortenstudie in Frankreich ergab ein medianes OS von 89,6 Monaten (n=84, 95% Konfidenzintervall (CI), 53,5-nicht erreicht) ab Diagnose bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die nach Progression unter Crizotinib mit weiteren ALK-spezifischen TKIs behandelt werden konnten. Damit war im Vergleich zur Folgetherapie mit unspezifischen Chemotherapien eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens verbunden (4). Optimale Therapiefolge mit „treatment beyond progression“ „Studien und klinische Praxis haben gezeigt: Diese positiven Effekte sind mit hoher Wahrscheinlichkeit verbunden mit einer Behandlung über den Progress hinaus. Zusätzlich wurden diese Daten mit Crizotinib als erstem ALK-Inhibitor generiert“ (2-8), so Prof. Griesinger. „Deshalb sollte jede Therapielinie so lange wie möglich ausgeschöpft werden.“ Auf die Entscheidung über die optimale Therapiefolge hat auch die Bildung von Resistenzmutationen, durch die es nach anfänglichem Ansprechen auf die Behandlung mit TKIs zu einer erneuten Progression des ALK-positiven NSCLC kommt, Einfluss. So entstehen im Vergleich zu Crizotinib unter sekundären ALK TKIs häufiger Resistenzmutationen, die derzeit nicht effektiv mit einer weiteren ALK-spezifischen Therapie behandelt werden können (9).

Seit der Zulassung hat sich Crizotinib zum Standard in der Therapie des ALK-positiven NSCLC entwickelt. Als erster und einziger TKI ist das Medikament darüber hinaus auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positiven NSCLC ab der Erstlinie zugelassen (10). Voraussetzung dafür, dass möglichst viele Patienten von einer wirksamen zielgerichteten Therapie profitieren, ist eine genetische Tumortestung auf die Treibermutationen. „Diese sollte vor dem Hintergrund der häufig schnellen Progression bei fortgeschrittenem NSCLC bei der Erstdiagnose erfolgen“, rät Prof. Griesinger.

* ALK: anaplastische Lymphomkinase
** ROS1: Gen der Protoonkogen-Tyrosinproteinkinase ROS
Pfizer
Literatur:
(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html, abgerufen am 21.04.2017
(2) Gainor JF et al. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer Res. 2015;21(12):2745-52
(3) Watanabe S, et al. Progression-free and overall survival of patients with ALK rearrangement-positive non-small cell lung cancer treated sequentially with crizotinib and alectinib. Clin_Lung Cancer. 201
(4) Duruisseaux M et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1320 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget 27.02.2017
(5) Ou SH, Jänne PA, Bartlett CH. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 2014; 25:415-22
(6) Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7:1807-14
(7) Kentaro I et al. Sequential Therapy with Crizotinib and Alectinib in ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer – A Multicenter Retrospective Study. J Thorac Oncol 2016; 2:390-396
(8) Chiari R et al. Clinical impact of sequential treatment with ALK-TKIs in patients with advanced ALK-positive nin-small cell lung cancer: Results of a multicenter analysis. Lung Cancer 2015; 90:255-260
(9) Gainor JF et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and –Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery 2016; 10:1119-1133
(10) XALKORI® Fachinformation
 
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