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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Dezember 2016

Fortgeschrittenes, ALK-positives NSCLC: Ceritinib in Erstlinie verbessert PFS

Kürzlich wurden die Ergebnisse der offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Multicenterstudie ASCEND-4 bekannt gegeben. Diese Phase-III-Studie zeigte, dass Patienten mit fortgeschrittenem, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Non-Small Cell Lung Cancer = NSCLC) unter einer Erstlinientherapie mit Ceritinib (Zykadia®) ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,6 Monaten (95%-Konfidenzintervall (KI): 12,6-27,2) erreichten, verglichen mit 8,1 Monaten (95%-KI: 5,8-11,1) bei Patienten, die in der Erstlinie eine Standardchemotherapie plus Erhaltungstherapie erhielten. Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 45% (Hazard Ratio (HR) = 0,55, p<0,001) (1). Die Ergebnisse wurden im Presidential Symposium der 17. World Conference on Lung Cancer (WCLC) in Wien vorgestellt.
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Als sekundärer Endpunkt wurde auch das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) untersucht. Die noch vorläufigen Ergebnisse zeigen einen positiven Trend für Ceritinib, wobei 72,4% der Patienten im Chemotherapie-Arm als erste daran anschließende Behandlung einen ALK-Inhibitor erhielten. Weitere präspezifizierte sekundäre Endpunkte, die die Wirksamkeit von Zykadia® bei Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem NSCLC belegen, umfassten die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate = ORR), die intrakraniale Ansprechrate (Overall Intercranial Response Rate = OIRR), die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate = DCR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response = DoR).

Mit Ceritinib behandelte Patienten hatten eine ORR von 72,5% (95%-KI: 65,5, 78,7), im Vergleich zu 26,7% (95%-KI: 20,5, 33,7) bei Patienten unter Standardchemotherapie. Bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen (n=22) betrug das OIRR unter Ceritinib 72,7% (95%-KI: 49,8, 89,3), gegenüber 27,3% (95%-KI: 10,7, 50,2) bei den mit Standardchemotherapie behandelten Patienten (n=22). Patienten, die zum Diagnosezeitpunkt keine Hirnmetastasen aufwiesen, erreichten mit Ceritinib ein medianes PFS von 26,3 Monaten (95%-KI: 15,4, 27,7, n=130), verglichen mit 8,3 Monaten unter Standardchemotherapie (95%-KI: 6,0, 13,7, n=125). Mit Ceritinib behandelte Patienten erreichten zudem eine DCR von 84,7% (95%-KI: 78,7, 89,5) und eine DoR von 23,9 Monaten (95%-KI: 16,6, nicht bestimmbar) (1). Die Studienergebnisse wurden von einem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC) ermittelt. Im Vergleich zu den Patienten unter Standardchemotherapie berichteten mit Ceritinib behandelte Patienten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus und Verbesserungen der lungenkrebsspezifischen Symptome (3).

Das Sicherheitsprofil von Ceritinib in der ASCEND-4-Studie stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC überein. Häufigste unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als 50% der Patienten unter Ceritinib auftraten, waren Diarrhö (84,7%), Übelkeit (68,8%), Erbrechen (66,1%), ALT*-Anstieg (60,3%) und AST**-Anstieg (52,9%). Diese waren meist vom Grad 1 oder 2 und konnten durch Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen und Begleitmedikationen beherrscht werden. Neue oder unerwartete Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet (1).

Des Weiteren wurden auch Ergebnisse einer initialen Untersuchung zum pharmakokinetischen Profil von 450 mg oder 600 mg Ceritinib bei der Einnahme mit einer fettarmen Mahlzeit, gegenüber der gegenwärtig indizierten nüchternen Einnahme von 750 mg Ceritinib präsentiert. Der erste Teil der prospektiven, offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-I-Studie ergab, dass der 450-mg-Arm ein mit dem 750-mg-Arm vergleichbares pharmakokinetisches Profil erreichte, während die Werte im 600-mg-Arm um etwa 25% höher lagen. Darüber hinaus zeigten vorläufige Sicherheitsdaten, dass die Rate unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen vergleichbar war, wobei die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen) in der 450-mg-Gruppe am geringsten war und hier auch keine Schweregrade 3 oder 4 auftraten (2). Die laufende Studie rekrutiert gegenwärtig therapienaive Patienten in den zweiten Teil, in dem die Wirksamkeit in den drei Behandlungsarmen und die Sicherheit weiter untersucht werden.

Das ALK-Gen-Rearrangement ist eine von zwölf bekannten Treibermutationen des NSCLC, die bei etwa 2 bis 7% der Patienten vorliegt (4,5). Diese Patienten können eine gezielte Therapie mit einem ALK-Inhibitor erhalten (5). Um einen personalisierten Behandlungsplan festlegen zu können, empfehlen medizinische Organisationen die genetische Testung von Patienten mit Lungenkrebs (6).

* ALT: Alanin-Aminotransferase
** AST: Aspartat-Aminotransferase
Novartis
Literatur:
(1) De Castro G Jr., et al.: First-line ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged (ALK+) NSCLC: a randomized, phase 3 study (ASCEND-4). WCLC 2016; Abstr. #PL03.07.
(2) Dziadziuszko R, et al.: Phase 1 study of ceritinib 450 mg or 600 mg taken with a low-fat meal versus 750 mg in fasted state in ALK+ metastatic NSCLC. WCLC 2016; Abstr. #P3.02a-036.
(3) Tan DS, et al.: PROs with ceritinib versus chemotherapy in patients with previously untreated ALK-rearranged nonsquamous NSCLC (ASCEND-4). WCLC 2016; Abstr. #P3.02a-025.
(4) International Cancer Control: Global Cancer Statistics. Centers for Disease Control and Prevention Website. http://www.cdc.gov/cancer/international/statistics.htm. Zuletzt aktualisiert im Februar 2015. Letzter Zugriff: 07.12.2016.
(5) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Small cell lung cancer. 2014; 3:1-148.
(6) Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al.: Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors. Arch Pathol Lab Med 2013; 137:828-1174.
 
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