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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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26. April 2016

First- und Second-Line-Daten bestätigen vielversprechendes Potential von Osimertinib

Im Rahmen der European Lung Cancer Conference (ELCC) 2016, Genf, Schweiz, präsentierte AstraZeneca Follow-up-Daten (First- und Second-Line) aus seinem Osimertinib AURA-Studienprogramm bei Patienten mit EGFR mutationspositivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die erweiterten Ergebnisse einer Phase-II-Studie bestätigen das bereits zuvor belegte gute Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil des Wirkstoffs bei vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten. Das Daten-Update einer Studie der Phase-I zeigte zudem mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 77% und einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 19,3 Monaten ein großes Potential für Osimertinib in der First-Line-Behandlung von EGFR mutationspositiven NSCLC-Patienten (1). Osimertinib (Tagrisso®) wurde für Europa am 2. Februar 2016 auf Basis der AURA-Phase-II-Studie zur Behandlung von EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten in einem beschleunigten Verfahren zugelassen (2). Voraussetzung für die Behandlung mit Osimertinib ist der Nachweis einer EGFR T790M Mutation mittels Tumorgewebe oder alternativ Blutplasma.
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Second-Line Follow-up-Daten untermauern bisherige Wirksamkeit

Die Follow-up-Daten der zulassungsrelevanten gepoolten AURA-Phase-II-Studie mit 411 EGFR T790M mutationspositiven NSCLC-Patienten bestätigten die in vorherigen Auswertungen belegte Wirksamkeit von Osimertinib. Bei den mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) vorbehandelten Studienteilnehmern wurde für Osimertinib (80 mg) ein PFS von 11 Monaten (95% KI: 9,6-12,4 Monate) beobachtet. Die ORR lag bei 66% (95% KI: 61%-71%), die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) bei 12,5 Monaten (95% Ki: 11,1 Monate bis NC) (3). Das Nebenwirkungsprofil umfasste Hautausschlag (41% alle Grade; <1% ≥Grad 3), Diarrhö (38% alle Grade; <1% ≥Grad 3), trockene Haut (30% alle Grade; 0% ≥Grad 3) und Nageltoxizitäten (29% alle Grade; 0% ≥Grad 3). Interstitielle Lungenerkrankungen wurden bei zwölf Patienten beobachtet (3% alle Grade; 2% ≥Grad 3), eine Hyperglykämie trat bei einem Patienten auf (<1% alle Grade; 0 ≥Grad 3). Verlängerungen des QT-Intervalls wurden bei 14 Patienten (3% alle Grade; 1% ≥Grad 3) gemessen (3).

Testung auf T790M Mutation mittels Tumorgewebe oder Blutplasma möglich

Die Therapie mit Osimertinib setzt den Nachweis einer T790M Mutation voraus. Diese kann anhand eines validierten diagnostischen Mutationstests mittels Tumorgewebe- oder Blutplasmaprobe identifiziert werden (4). Mit der Möglichkeit der blutbasierten T790M Testung auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) steht Ärzten und Patienten neben der Gewebebiopsie ein alternatives Testungsverfahren zur Verfügung. „Der Nachweis der T790M Mutation ist damit auch bei Patienten möglich, die für eine Tumorbiopsie nicht infrage kommen, aber von Osimertinib profitieren könnten“, erklärt Dr. Karl Matussek, Vice President Oncology bei AstraZeneca Deutschland. Mit der ctDNA-Testung können bis zu 70% der T790M Mutationen identifiziert werden (5).

Andauerndes Therapieansprechen in First-Line-Behandlung

In der AURA-Phase-I-Studie wurde Osimertinib unabhängig vom Mutationsstatus bei 60 Patienten mit fortgeschrittenem EGFR mutationspositivem NSCLC in der First-Line-Behandlung untersucht (80 und 160 mg). Die vielversprechenden Ergebnisse zeigen für Osimertinib eine ORR (gemessen am Schrumpfen des Tumors nach RECIST-Kriterien) von 77% (95% KI: 64% bis 87%) sowie ein PFS von 19,3 Monaten, wobei 55% der Patienten bis zum 18. Monat progressionsfrei blieben (95% KI: 41%-67%) (1). Die DoR war zum Zeitpunkt der Datenauswertung nicht berechenbar (95% KI: 12,5 Monate bis NC). 53% der Patienten zeigten nach 18 Monaten noch immer ein Ansprechen (95% KI: 36%-67%) (1). Von den Studienteilnehmern wiesen fünf bereits bei der Diagnosestellung eine T790M Mutation auf (de novo T790M Mutation). Sie zeigten über den gesamten Behandlungszeitraum ein andauerndes Therapieansprechen (1). Zu den häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehörten Hautausschlag (78% alle Grade; 2% ≥Grad 3), Diarrhö (73% alle Grade; 3% ≥Grad 3), trockene Haut (58% alle Grade; 0 ≥Grad 3) und Nageltoxizitäten (50% alle Grade; 3% ≥Grad 3). Nebenwirkungen von Grad 3 traten lediglich unter der 160 mg Dosierung auf (1).

Umfangreiches Studienprogramm untersucht Potential von Osimertinib

Osimertinib wird derzeit in der AURA3-Phase-III-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M mutationspositivem NSCLC, bei denen die Erkrankung nach einer EGFR-TKI-Therapie vorangeschritten ist, gegenüber einer Platinum-basierten Chemotherapie getestet (6). Zudem wird der Wirkstoff als adjuvante Therapie und im metastasierten First-Line-Setting (7,8) bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen (9) und bei leptomeningealen Erkrankungen untersucht. Osimertinib wird auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen getestet (10,11).

„Die vielversprechenden Follow-up-Daten bestätigen erneut das große Potential von Osimertinib in der Behandlung von Lungenkrebs“, erklärt Matussek. „Mit unserem umfassenden Studienprogramm zu Osimertinib verfolgen wir das Ziel, das gesamte Potential des Wirkstoffs auch in anderen Indikationen auszuschöpfen“, fügt Matussek hinzu.
AstraZeneca
Literatur:
(1) Ramalingam SS, et al. Osimertinib (AZD9291) as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two Phase I expansion cohorts. Abstract LBA1_PR [Oral Presentation]. Presented at the European Lung Cancer Conference, 13-16 April 2016, Geneva, Switzerland.
(2) AstraZeneca PLC. TAGRISSO™ (osimertinib) approved in EU as first-in-class treatment for patients with EGFR T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer. Issued on February 3rd 2016. Available at: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2016/tagrisso-osimertinib-approved-in-eu-as-first-in-class-treatment-for-lung-cancer-03022016.html. Accessed April 2016.
(3) Yang JCH, et al. Osimertinib (AZD9291) in pre-treated patients with T790M-positive advanced NSCLC: updated Phase I and pooled Phase II results. Abstract LBA2_PR [Oral Presentation]. Presented at the European Lung Cancer Conference, 13-16 April 2016, Geneva, Switzerland.
(4) Tagrisso® Fachinformation, Stand Februar 2016.
(5) Normanno N, et al. Clinical and demographic features that influence EGFR mutation detection in plasma from patients with a NSCLC: The ASSESS experience. Presented at the European Lung Cancer Conference, April 13-16; Geneva, Switzerland. Abstract 58O_PR.
(6) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. Accessed April 2016.
(7) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Accessed April 2016.
(8) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. Accessed April 2016. (9) National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1. Accessed April 2016.
(10) National Institutes of Health. Study of AZD9291 Plus MEDI4736 Versus AZD9291 Monotherapy in NSCLC After Previous EGFR TKI Therapy in T790M Mutation Positive Tumours (CAURAL). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02454933?term=CAURAL&rank=1. Accessed April 2016.
(11) National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Accessed April 2016.
(12) GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Accessed April 2016.
(13) Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.
(14) Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.
(15) Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305.
(16) Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246.
(17) Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.
 
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