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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Oktober 2013

FIRE-3 AIO: Cetuximab verlängert im Vergleich zu Bevacizumab die Überlebenszeit von Patienten mit mCRC vom RAS-Wildtyp signifikant um 7,5 Monate

Merck Serono hat bekannt gegeben, dass die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) neue Daten zu FIRE-3, einer klinischen Head-to-Head-Studie der Phase III, berichtet hat. Die Ergebnisse zeigen eine klinisch relevante Verbesserung durch Cetuximab plus FOLFIRI im Vergleich zu Bevacizumab plus FOLFIRI als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp-Tumoren (1).

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Die neuen Daten stammen aus einer im Vorfeld geplanten explorativen Analyse und wurden im Rahmen des European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO) präsentiert. Die Analyse zeigt eine Steigerung der medianen Gesamtüberlebenszeit (OS) um 7,5 Monate bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren (n=342; definiert als Fehlen von KRAS- und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4), die als Erstlinientherapie Cetuximab plus FOLFIRI im Vergleich zu Bevacizumab plus FOLFIRI (OS: 33,1 Monate vs. 25,6 Monate; Hazard Ratio [HR]: 0,70; p=0,011) erhielten. In einer Post-Hoc-Analyse der Patientengruppe mit jeglichen RAS-Mutationen (n=178; KRAS- und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4), die Cetuximab plus FOLFIRI in der Erstlinie erhielten, wurde ein OS von 20,3 Monaten gegenüber 20,6 Monaten in der Gruppe unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR: 1,09; p=0,60) erreicht (1).

In der Gruppe der Patienten mit neuen RAS-Mutationen (n=65; KRAS-Genmutationen in den Exonen 3 und 4 und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4), die Cetuximab plus FOLFIRI in der Erstlinie erhielten, wurde ein OS von 16,4 Monaten gegenüber 20,6 Monaten in der Gruppe unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR: 1,20; p=0,57) erreicht (1).

Wie bereits auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 und auf dem World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) 2013 vorgestellt, wurde der primäre Endpunkt der Studie, die objektive Ansprechrate gemäß Bewertung der Prüfärzte, in Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren (Exon 2) verfehlt (2,3). In der Patientengruppe mit KRAS-Wildtyp-Tumoren (Exon 2) wurde ein erwartetes, ausgeglichenes Crossover oder Fortsetzung nachgeschalteter biologischer Zweitlinientherapien (entweder EGFR-Antikörper oder Bevacizumab) über eine Progression hinaus beobachtet. Es traten auch keine größeren Ungleichgewichte bezüglich der in der Zweitlinie eingesetzten Chemotherapien auf. Es ist zu betonen, dass das Endergebnis noch nicht vorliegt (Ereignisrate 57% in der ursprünglichen "intent-to-treat" (ITT)-Patientenpopulation mit KRAS-Wildtyp-Tumoren (Exon 2)) und zu gegebener Zeit aktualisiert wird (2).

"Diese neuen Daten der Phase-III-Studie FIRE-3 zeigen eine Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 7,5 Monate auf 33,1 Monate unter Erstlinientherapie mit Cetuximab plus FOLFIRI gegenüber Bevacizumab plus FOLFIRI bei metastasiertem Kolorektalkarzinom. Eine derartige Verbesserung ist ein interessantes und wichtiges Ergebnis", sagte der Studienleiter von FIRE-3, Prof. Dr. Volker Heinemann von der Ludwig-Maximilians-Universität München. "Zusammen mit den Erkenntnissen anderer relevanter Studien der jüngsten Zeit sprechen diese Ergebnisse dafür, dass die Erstlinienbehandlung von Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren eine Anti-EGFR-Therapie enthalten sollte."

"Diese Ergebnisse zeigen, dass der RAS-Tumorstatus wahrscheinlich dabei hilft, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von der Erstlinien-behandlung mit Cetuximab profitieren würden", sagte Dr. Annalisa Jenkins, Leiterin Global Drug Development and Medical bei Merck Serono. "Es laufen bereits zusätzliche Biomarkeranalysen der Daten der zulassungsrelevanten Cetuximab -Studien CRYSTAL und OPUS, um mehr über die Rolle von RAS-Mutationen bei diesen Patienten zu erfahren."

Die FIRE-3-Studie

FIRE-3 ist eine unabhängige, randomisierte, kontrollierte Head-to-Head-Studie in der klinischen Prüfphase III, die von der Ludwig-Maximilians-Universität München geleitet wird. Die Merck Serono GmbH hat die Studie finanziell unterstützt. Die FIRE-3-Studie wird in Europa durchgeführt und schließt 752 Patienten mit mCRC, davon 592 mit bestätigten KRAS-Wildtyp-Tumoren (Exon 2), ein. Von diesen wurden 297 Patienten randomisiert mit Cetuximab plus FOLFIRI und 295 mit Bevacizumab plus FOLFIRI behandelt (2). 113 Patienten wiesen Mutationen im Exon des KRAS-Gens auf.

Erste Ergebnisse des ITT-Kollektivs der FIRE-3-Studie wurden auf dem ASCO 2013 vorgestellt. Die FIRE-3-Studie verfehlte ihren primären Endpunkt ORR gemäß Bewertung der Prüfärzte (62% bei Cetuximab versus 58% bei Bevacizumab; Odds Ratio 1,18) (2).

Analyse des RAS-Tumorstatus (1)

In der Population für die Proben, für die eine zusätzliche RAS-Mutations-Analyse vorhanden war (n=407; KRAS Exon 3 oder 4, NRAS Exon 2, 3 oder 4), hatten 84% der Patienten RAS-Wildtyp-Tumoren und 16% Tumore mit RAS-Mutationen (zusätzlich zu KRAS Exon 2).

Das mediane OS betrug 33,1 Monate bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren (n=342) unter Erstlinienbehandlung mit Cetuximab plus FOLFIRI im Vergleich zu 25,6 Monaten bei den mit Bevacizumab plus FOLFIRI behandelten Patienten (HR: 0,70; 95% confidence interval [CI]: 0,53–0,92; p=0,011). ORR lag bei 65,5% unter Cetuximab plus FOLFIRI vs. 59,6% unter Bevacizumab plus FOLFIRI (p=0,32). Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) betrug 10,4 Monate unter Cetuximab plus FOLFIRI vs. 10,2 Monate unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR: 0,93; 95% CI: 0,74-1,17; p=0,54).

In der Gruppe der Patienten mit jeglichen RAS-Mutationen (n=178; KRAS- und NRAS Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4) wurde unter Erstlinienbehandlung mit Cetuximab plus FOLFIRI ein OS von 20,3 Monaten gegenüber 20,6 Monaten unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR=1,09; 95% CI: 0,78-1,52; p=0,60) erreicht. Bei den Patienten des Therapiearms Cetuximab plus FOLFIRI betrug das PFS 7,5 Monate im Vergleich zu 10,1 Monaten im Therapiearm Bevacizumab plus FOLFIRI (HR=1,31; 95% CI: 0,98-1,78; p=0,085). Die ORR lag bei 38,0% bzw. 51,2% (p=0,097).

In der Gruppe der Patienten mit neuen RAS-Mutationen (n=65; KRAS-Genmutationen in den Exonen 3 und 4 und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4) wurde unter Erstlinienbehandlung mit Cetuximab plus FOLFIRI ein OS von 16,4 Monaten gegenüber 20,6 Monaten unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR=1,20; 95% CI: 0,64–2,28; p=0,57) erreicht. Bei den Patienten des Therapiearms Cetuximab plus FOLFIRI betrug das PFS 6,1 Monate im Vergleich zu 12,2 Monaten im Therapiearm Bevacizumab plus FOLFIRI (HR=2,22; 95% CI: 1,28–3,86; p=0,004). Die ORR lag bei 38,2% bzw. 58,1% (p=0,14). In der Studie entsprach die Sicherheit von Cetuximab in der Gesamtstudienpopulation der Information in der Fachinformation.

Literaturhinweise:
(1) Heinemann V, et al. Oral presentation at the European Cancer Congress 2013, September 28. Abstract No:LBA17.
(2) Heinemann V, et al. Oral presentation at the ASCO Annual Meeting 2013, June 1. Abstract No:LBA3506.
(3) Modest D, et al. Oral presentation at the World Congress on Gastrointestinal Cancer 2013, July 6. Abstract No:O-0029.

Quelle: Merck Serono
 
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