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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. November 2012

Experten diskutieren aktuelle Daten zur Diagnose und Therapie myelodysplastischer Syndrome

Am 28. und 29. September 2012 veranstaltete die Gesellschaft für Medizinische Innovation - Hämatologie und Onkologie (GMIHO) in Düsseldorf unter Leitung von Prof. Dr. Ulrich Germing, Düsseldorf, das 4. MDS-Forum (1). Etwa 150 Experten aus Deutschland und Österreich diskutierten aktuelle Daten zur Diagnose und Therapie der myelodysplastischen Syndrome (MDS).

Die Veranstaltung markierte gleich mehrere Jubiläen: Seit 30 Jahren gibt es die French-American-British (FAB)-Klassifikation für die Diagnose der MDS. Seitdem besteht auch das MDS-Register in Düsseldorf, das mittlerweile die Daten von mehr als 5.600 Patienten umfasst. Darüber hinaus feiert der Zusammenschluss der Deutsch-Österreichisch-Schweizer MDS-Arbeitsgruppe (D-A-CH MDS-Gruppe) in diesem Jahr sein zehnjähriges Bestehen. Zu Beginn der Veranstaltung stellte Bergit Korschan-Kuhle die Ziele, Internet-Präsenz und geplante Veranstaltungen der in diesem Jahr neugegründeten Patientenorganisation MDS-Net vor (www.mds-net-de.org).

Aufgrund der sehr unterschiedlichen Krankheitsverläufe mit mittleren Überlebenszeiten zwischen wenigen Monaten und vielen Jahren ist eine Abschätzung der Prognose für die Therapieentscheidung unerlässlich. Als Goldstandard zur Prognosebewertung galt bisher das International Prognostic Scoring System (IPSS) (2). Dieses wurde vor Kurzem durch den überarbeiteten IPSS-R(evised) abgelöst (3). Prof. Dr. Detlef Haase, Göttingen, stellte die Rationale für die Entwicklung dieses neuen Bewertungsinstruments und Unterschiede zum "alten" IPSS vor. Im Gegensatz zur älteren Version besitzt der neue, validierte Score mit fünf distinkten Risikogruppen eine deutlich verbesserte prognostische Aussagekraft: Die Bedeutung der zytogenetischen Untersuchung hat im Vergleich zu anderen Parametern deutlich an Gewicht gewonnen und weitere, seltenere Anomalien können prognostisch eingeordnet werden. Als Hilfe für die Abschätzung der individuellen Prognose eines Patienten mittels IPSS-R stehe auf der Internetseite der MDS-Foundation ein Kalkulator zur Verfügung (http://www.mds-foundation.org/ipss-r-calculator/), so Haase.
Zytogenetische Untersuchungen eignen sich bisher schlecht zur Verlaufskontrolle eines MDS. Die FISH-Analyse von immunomagnetisch angereicherten CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut könnte hier neue Möglichkeiten eröffnen, wie Dr. Friederike Braulke, Göttingen, in ihrem Vortrag zeigte. Im Rahmen einer multizentrischen, prospektiven Diagnostikstudie wurden 360 MDS-Patienten mittels 18 verschiedener FISH-Sonden über drei Jahre alle zwei bis drei Monate kontrolliert (1). Es zeigte sich, dass die Ergebnisse der FISH-Analyse von peripheren Blutstammzellen und Stammzellen aus dem Knochenmark miteinander korrelierten. Für die Verlaufskontrolle könnte dieses Verfahren vor allem deshalb von Bedeutung sein, da sich zeigte, dass ein Progress zytogenetisch bereits detektierbar war, bevor er klinisch relevant wurde.

Lenalidomid: Hohe Ansprechraten und zytogenetische Remissionen bei Patienten mit del(5q)

Abhängig von Prognoseabschätzung, Klinik und den vorab definierten Therapiezielen stehen zur Therapie der MDS verschiedene Optionen zur Verfügung, die von „watch & wait“ und Supportivtherapie über immunmodulierende demethylierende Substanzen und Chemotherapie bis hin zu allogener Stammzelltransplantation (SCT) reichen. So kann bei MDS-Patienten mit geringerem Risiko unter Umständen eine abwartende Beobachtung oder eine hämatologische Verbesserung sinnvoller sein als das Streben nach Überlebenszeitverlängerung, wie Michael Pfeilstöcker, Hanusch Krankenhaus Wien, herausstellte. Bei Niedrigrisiko-Patienten mit Anämie kann durch die Gabe von Erythropoese stimulierenden Faktoren ± G-CSF ein erythropoetisches Ansprechen erreicht werden, insbesondere bei Patienten mit geringer Transfusionslast und niedrigem endogenen Erythropoetinspiegel. Bei Patienten mit del(5q) können durch Lenalidomid hohe erythrozytäre Ansprechraten und zytogenetische Remissionen erzielt werden. Bei einer Lenalidomid-Dosierung von 10 mg/Tag über 21 Tage wurden in der aktuell publizierten Phase-III-Studie (MDS-004) 56% der Patienten transfusionsunabhängig (vs. 5,9% unter Placebo; p<0,001) und mehr als 50% wiesen eine komplette zytologische Remission auf (vs. 25% 5mg; p<0,066) (4). Diese Remissionen konnten median über etwa zwei Jahre aufrechterhalten werden, was für die Patienten im Vergleich zu regelmäßigen Transfusionen einen erheblichen Gewinn an Lebensqualität bedeutet, so Pfeilstöcker.

Erste Anwendungserfahrungen deuten darauf hin, dass nach Erreichen einer sechs- bis zwölfmonatigen kompletten Remission möglicherweise auch nach dem Absetzen von Lenalidomid über mehrere Jahre eine Krankheitsfreiheit erhalten bleiben kann. Da in der o. g. Phase-III-Studie nach 16 Wochen ein Cross-over von Placebo zu Lenalidomid möglich war, lagen bislang keine Langzeitergebnisse zur AML-Progression und zum Gesamtüberleben unter Lenalidomid im Vergleich zu Placebo vor. Das Risiko für eine Transformation zur akuten myeloischen Leukämie (AML) von unbehandelten und mit Lenalidomid behandelten Patienten wurde daher aktuell in einer retrospektiven Auswertung untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen Anhaltspunkt dafür, dass Lenalidomid die Progression zu einer akuten Leukämie fördert (HR=0,969, p=0,93). Wie eine weitere aktuelle Untersuchung zeigt, ist bereits bei unbehandelten MDS und Deletion (5q) das Progressionsrisiko höher als bisher angenommen. Die identifizierten Risikofaktoren für eine AML-Progression unterscheiden sich dabei nicht zwischen unbehandelten und behandelten Patienten (5). Wie PD Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, zusammenfasste, scheint der Verdacht der AML-Induktion durch Lenalidomid aufgrund der vorliegenden Daten ausgeräumt.

Azacitidin kann das Gesamtüberleben bei Hochrisiko-MDS signifikant verlängern

Wie Dr. Thomas Schröder, Düsseldorf, darstellte, ist bei MDS neben molekulargenetischen Mutationen und epigenetischen Veränderungen in den klonalen Zellen möglicherweise auch eine Beteiligung des Stromas für die Krankheitsentstehung und/oder -progression verantwortlich, wobei diese sich möglicherweise gegenseitig begünstigen. Die Unterbrechung dieses Teufelskreises ist die Rationale für den Einsatz von epigenetisch wirksamen Substanzen wie Histon-Deacetylase (HDAC)- und DNA-Methyltransferase (DNMT)-Inhibitoren bei MDS. Ein wichtiger Effekt der DNMTI scheint die Verhinderung einer Progression zur AML zu sein. Azacitidin ist bisher die einzige Substanz, mit der das Gesamtüberleben bei Hochrisiko-MDS nachweislich signifikant verlängert werden kann. Die Gesamtansprechrate beträgt etwa 50%, wobei eine Ara-C-Vorbehandlung, >15% Blasten oder ein komplexer Karyotyp mit geringeren Ansprechraten assoziiert sind (6). In der Zulassungsstudie AZA-001 wurde unter Azacitidin ein Gesamtüberleben von 24,5 Monaten im Vergleich zu 15 Monaten unter konventioneller Therapie (CCR) erreicht (p>0,0001) (7). Der Überlebensvorteil zeigte sich auch in den Subgruppen der Patienten mit einem Blastenanteil von 20-30% und der Patienten >75 Jahre. Erfahrungen aus dem französischen Compassionate-Use-Programm belegen darüber hinaus, dass unter Azacitidin auch bei sehr alten Patienten (d. h. ≥80 Jahre) ein vergleichbares medianes Gesamtüberleben wie bei jüngeren erreicht werden kann, allerdings bei einer geringeren Gesamtansprechrate und häufigerer Dosisreduktion (8). Begleiterkrankungen scheinen nach den Ergebnissen retrospektiver Analysen keine Auswirkung auf die Ansprechraten zu haben, in Abhängigkeit von Art und Schwere wohl aber auf das Gesamtüberleben unter der Therapie (9).

Im Gegensatz zur Chemotherapie, bei der nur das Erreichen einer CR mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist, wirken sich unter Azacitidin auch ein partielles Ansprechen oder eine hämatologische Verbesserung günstig auf das Gesamtüberleben unter Therapie aus (10). Gemäß Prof. Dr. Norbert Gattermann, Düsseldorf, „gilt es beim MDS nicht, den malignen Klon zu eradizieren, sondern ihm lediglich Manieren beizubringen“. Eine epigenetische Therapie sollte über mindestens sechs Zyklen verabreicht werden, da mit steigender Zyklenzahl der Anteil der Responder zunimmt. Bei Ansprechen sollte die Therapie bis zum Progress durchgeführt werden oder solange der Patient davon profitiert (11). Im Gegensatz zum zugelassenen 7-Tages-Regime liegen zu alternativen Dosierungsschemata bisher fast ausschließlich Erfahrungen bei Niedrigrisiko-MDS vor (12,13). Nach einer retrospektiven Untersuchung aus Spanien scheint zwischen 5- und 7-Tages-Regimen (sieben aufeinanderfolgende Tage oder sieben Tage mit Unterbrechung durch das Wochenende) ein Unterschied hinsichtlich Ansprechraten und Verträglichkeit zu Gunsten der 7-Tages-Regime zu bestehen (13). Das Gesamtüberleben dieser retrospektiv ausgewerteten Kohorte unterschied sich in Abhängigkeit vom Dosierungsschema jedoch nicht signifikant. Laut Gattermann ist die bestehende Datenlage nicht ausreichend, um eine von der zugelassenen Dosierung abweichende Empfehlung zu geben. Zur Vermeidung einer Dosisreduktion sei gegebenenfalls das 5-2-2-Schema einem 5-Tages-Schema vorzuziehen.

Alter und Komorbiditäten: AML-Therapie bei älteren MDS-Patienten

Bislang bleibt die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit bei MDS. Allerdings muss der potenzielle Nutzen gegen die relativ hohe therapieassoziierte Mortalität abgewogen werden. Aufgrund von Alter und Komorbiditäten ist eine Stammzelltransplantation für einen Großteil der MDS-Patienten keine Option. Die Fortschritte der letzten Jahre haben jedoch zu einer Indikationserweiterung geführt. Welche Patienten zu welchem Zeitpunkt und bei welchem Transplantationskonzept von einer SCT profitieren, fasste Guido Kobbe, Universität Düsseldorf, in seinem Vortrag zusammen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit Niedrigrisiko-MDS erst bei Progression transplantiert werden sollten, Hochrisiko-Patienten profitierten dagegen von einer frühzeitigen Transplantation (14). Eine Transplantation von peripheren Stammzellen (PBPCT) führt im Vergleich zu Knochenmark zu geringeren Rezidivraten, möglicherweise, weil bei der PBPCT der Graft-versus-Leukemia-Effekt zum Tragen kommt (15). Dieser liegt auch Konditionierungsregimen mit verringerter Intensität (RIC) zugrunde, die teilweise auch bei älteren Patienten eine Transplantation möglich machen. Grundsätzlich gilt jedoch auch für RIC-Regime, dass die verabreichte Dosis so intensiv wie möglich sein sollte. Kurze Induktionen haben sich längeren Regimen als überlegen erwiesen (16).

Während das Alter des Transplantierten heute nicht mehr so bedeutsam ist wie früher, ist mittlerweile bekannt, dass das Alter des Spenders Relevanz für den Transplantationserfolg besitzt (15). Bei einem Rezidiv können durch eine Therapie mit Azacitidin und Donor-Lymphozyteninfusion anhaltende Remissionen erzielt werden (16,17). Katharina Götze, TU München, diskutierte Aspekte zur Therapie der AML bei älteren Patienten. Diese unterscheidet sich von der jüngerer Patienten in mehreren Aspekten: Sie ist weniger proliferativ und häufiger durch eine primäre Therapieresistenz und Expression des MDR-Gens gekennzeichnet. Im Vergleich zur AML bei Jüngeren treten andere Aberrationen auf und oft ist der Erkrankung ein MDS vorangegangen. Aufgrund von altersassoziierten Faktoren ist eine Stammzelltransplantation nur selten eine geeignete Therapieoption und auch intensive Chemotherapieregime sind in erster Linie Patienten mit gutem Allgemeinzustand und günstiger Zytogenetik vorbehalten. Daher liegt es nahe, bei diesen Patienten neue Therapien, wie demethylierende Substanzen, im Rahmen von klinischen Studien zu evaluieren. So wurden in der AZA-001-Studie überwiegend ältere Patienten mit einem Blastenanteil von 20-30% mit Azacitidin behandelt (7). Patienten in der Azacitidin-Gruppe hatten ein signifikant längeres Überleben als Patienten, die eine konventionelle Behandlung (intensive CT, LDAC, BSC) erhielten: 24,5 vs. 15 Monate (p<0,0001). Eine kürzlich publizierte Phase-III-Studie zu Decitabin bei AML >20% Blasten zeigte im Vergleich zu LDAC zunächst kein signifikant längeres Überleben, erst bei einer späteren Auswertung ergab sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Decitabin (18,19).

Die vorliegenden Daten zu den DNMTI bei älteren Patienten mit unbehandelter AML scheinen insgesamt ermutigend. Insbesondere bei Patienten mit einem Blastenanteil >30% muss ihr Stellenwert im Rahmen von weiteren Studien geklärt werden. Die Ergebnisse der laufenden randomisierten Phase-III-Studie zu Azacitidin bei älteren Patienten mit AML >20% Blasten im Knochenmark werden daher mit Spannung erwartet.

Veranstaltet wird die 4. MDS-Tagung von der Berliner GMIHO GmbH - Gesellschaft für Medizinische Innovation - Hämatologie und Onkologie. Die klinische Forschungsgesellschaft unterstützt forschende Ärzte bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit und organisiert Expertenforen für den Wissensaustausch, damit medizinische Innovationen schneller in die Anwendung kommen. Unterstützt wird die Veranstaltung durch die Celgene GmbH, München.

Literaturhinweise:
(1) TumorDiagnostik & Therapie 2012; 6:369-375
(2) Greenberg P.L. et al. Blood 1997; 89:2079-2088
(3) Greenberg P.L. et al. Blood 2012; 120:2454-2465
(4) Fenaux P. et al. Blood 2011; 118:3765-3776
(5) Germing U. et al. Leukemia 2012; 26:1286-1292
(6) Itzykson R. et al. Blood 2011; 117:403-411
(7) Fenaux P. et al. Lancet Oncol 2009; 10:223-232
(8) Itzykson R. et al. Blood 2009; 114:Abstract #1773
(9) Sanna A. et al. Haematologica 2011; 96(s2):444, Abstract #1059
(10) List A. et al. Journal of Clinical Oncology 2008 ; 155 (Supplement), Abstract #7006
(11) Silverman L.R. et al. Cancer 2011; 117:2697-2702
(12) Lyons R.M. et al. J Clin Oncol 2009; 27:1850-1856
(13) García R. et al. Blood 2010; 116:Abstract #1853
(14) Cutler C.S. et al. Blood 2004; 104:579–585
(15) Marcondes M. et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2008; 21:67-77
(16) Saure C. et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:466-472
(17) Schröder, Blood 2011; 118:Abstract #656
(18) Kantarjian H.M. et al. J Clin Oncol2012; 30:2670-2677
(19) Thomas X.G. et al. ASCO Ann Meeting 2011; Abstract #6504

Quelle: GMIHO GmbH - Gesellschaft für Medizinische Innovation - Hämatologie und Onkologie
 
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