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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. April 2016

Ewing Sarkom: Forscher blockieren Onkofusionsprotein im Mausmodell

Im Tiermodell ist es gelungen, Wachstum und Ausbreitung des Ewing Sarkoms zu unterbinden. Das Ewing Sarkom wird durch einen Bruch des DNA-Doppelstrangs und dessen fehlerhafte Reparatur ausgelöst. Die Produktion des Onkofusionsproteins EWS-FLI1, das Entstehung und Wachstum des Tumors auslöst, konnte blockiert werden. Außerdem identifizierten die Forscher bei der Untersuchung der Tumorproben mit DKK2 und GPR64 zwei Proteine als mögliche Marker.

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Der Forschergruppe um den Biochemiker PD Dr. Günther Richter und den Onkologen Prof. Stefan Burdach von der Kinderklinik des Klinikums rechts der Isar der TUM ist es nun im Mausmodell gelungen, die Produktion des Onkofusionsproteins zu stoppen, indem sie die zugrunde liegende Genaktivität entscheidend beeinflussten. Dazu setzten sie ein Molekül (JQ1) ein, das bestimmte Proteine wie zum Beispiel BRD4 blockiert. Ohne dieses Protein kann wiederum die Transkription von DNA zu RNA, also die Übertragung der Geninformation, für die Produktion des Onkofusionsproteins nicht stattfinden. Damit wird auch der Zelltod vorhandener Tumorzellen ausgelöst. Auf diese Weise konnten die Forscher Wachstum und Ausbreitung des Tumors signifikant verringern.

„Mit neugewonnenen Erkenntnissen aus der Epigenetik eröffnen sich Ansätze zur Entwicklung neuer Therapien“, sagt PD Dr. Günther Richter. Wie bedeutsam bei der Entstehung von Krebs nicht nur Veränderungen der Gene selbst, sondern auch Vorgänge der Genaktivität sein können, zeigen auch Ergebnisse aus der Grundlagenforschung des Projektes: Bei einer deutschlandweiten Untersuchung der Tumorproben von mehr als 100 Patienten stellten die Wissenschaftler fest, dass Ewing Sarkome eine sehr niedrige Mutationsrate aufweisen – ebenso wie es von anderen Tumorarten, die Kinder betreffen, bekannt ist. „Dies bestätigt zum einen, dass die Erkrankung nicht nur durch genetische Veränderungen erklärbar ist, und zum anderen, dass in der Krebstherapie für Kinder und Jugendliche neue, spezifische Methoden notwendig sind“, betont Prof. Stefan Burdach.

Abb. 1: Ewing Sarkom in einer Maus nach dem Einsatz des Hemmstoffs JQ1 (Ausschnitt): Der beginnende Zelltod der Tumorzellen ist mit braunem Farbstoff kenntlich gemacht. (Bild: Günther Richter / TUM)

Abb. 1: Ewing Sarkom in einer Maus nach dem Einsatz des Hemmstoffs JQ1 (Ausschnitt): Der beginnende Zelltod der Tumorzellen ist mit braunem Farbstoff kenntlich gemacht. (Bild: Günther Richter / TUM)


Zwei Proteine als Kandidaten für Tumormarker

Die Forscher des TUM-Klinikums rechts der Isar fanden außerdem Ansätze für eine bessere Diagnose des Ewing Sarkoms. Sie identifizierten bei der Untersuchung der Tumorproben zwei Proteine als mögliche Marker. Erstens stellten sie fest, dass das sogenannte DKK2-Protein eine wesentliche Rolle bei der Infiltration und Auflösung des Knochens durch die Tumorzellen spielt. „Wir prüfen derzeit in einer europaweiten Studie, ob sich DKK2 als Charakteristikum für ein invasives Knochenwachstum des Ewing Sarkoms bestätigt“, sagt Richter. Deutlich hochreguliert war zweitens das GPR64-Protein, das auf der Oberfläche der Tumorzellen zu finden ist und diese unempfindlich gegen einen durch Medikamente oder Sauerstoffmangel ausgelösten Zelltod macht. Es ist damit ebenfalls ein Kandidat für die Diagnostik.

Das Ewing Sarkom ist die zweithäufigste Knochenkrebsart bei Kindern und die dritthäufigste bei Erwachsenen. Häufig sind Becken- und Oberschenkelknochen betroffen. Aber auch Fett-, Muskel- oder Bindegewebe können Ursprungsort des Tumors sein. Die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit einem Knochen- oder Weichteilsarkom liegt fünf Jahre nach der Erkrankung bei 60-70%. Damit konnten die Heilungschancen bei diesen bösartigen Tumoren in den letzten Jahrzehnten bereits deutlich gesteigert werden, insbesondere durch die Arbeiten deutscher Mediziner. Allerdings leiden die Kinder und Jugendlichen stark an den Langzeitfolgen der Behandlungen aus Chirurgie, Chemo- und Strahlentherapie. Zudem ist die Prognose für Patienten mit Metastasen oder Rückfällen weiterhin deutlich schlechter.

 

Wilhelm Sander-Stiftung
 
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