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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Juli 2016

Everolimus ist erste zielgerichtete Therapieoption für Lungen-NET und bietet neue Möglichkeiten für GI-NET

Everolimus (Afinitor®) ist die erste und einzige zugelassene Therapieoption für Lungen-NET-Patienten, und eine neue Perspektive für intestinale NET-Patienten (1). Die RADIANT-4-Studie zeigte bei der Behandlung von GI- und Lungen-NET ein um 52% reduziertes Progressionsrisiko unter Everolimus versus Placebo (2). NET sind selten und divers. Eine exakte Klassifikation der Tumoren ist für eine zielgerichtete und tumorbezogene Therapie essentiell.
Neuroendokrine Tumoren (NET) gehören zu den seltenen Erkrankungen (3), deren Inzidenz jedoch seit etwa drei Jahrzehnten zunimmt (4). Mit Everolimus steht für erwachsene Patienten mit inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten NET pankreatischen Ursprungs (pNET) bereits seit 2011 eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Nun wurde die Zulassung des mTOR A-Inhibitors um zwei weitere NET-Entitäten erweitert: Everolimus ist seit Kurzem auch zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht-funktionellen NET des Gastrointestinal (GI)-Trakts oder der Lunge bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert (1). Dies eröffnet eine neue Perspektive in der Behandlung der oftmals erst spät diagnostizierten NET, waren sich die Experten im Rahmen einer Presseveranstaltung von Novartis Oncology einig (5). Bisher standen keine zielgerichteten evidenzbasierten Therapieoptionen für Lungen-NET zur Verfügung und keine evidenzbasierten Therapien für intestinale NET nach Versagen einer primären Therapie mit Somatostatinanaloga.
 
Neuroendokrine Tumoren: Selten, divers und oft spät diagnostiziert

NET bezeichnen eine seltene Krebsart, die sich aus neuroendokrinen Zellen im gesamten Körper entwickeln können. Am häufigsten entstehen sie im GI-Trakt, in der Lunge oder im Pankreas (6,7,8). NET sind eine heterogene Gruppe aus überwiegend langsam wachsenden Tumoren bis hin zu schnell proliferierenden Tumoren, wie dem gering differenzierten neuroendokrinen Karzinom, die in Abhängigkeit von ihrer Größe, Lokalisation sowie Tumorbiologie früher oder später metastasieren (9). Sie können in funktionell und nicht-funktionell aktive Tumoren unterteilt werden (10). Dies beschreibt die Eigenschaft einer messbaren Hormonproduktion in Verbindung mit klinischer Symptomatik (9). Der Großteil der NET-Patienten (72%) leidet unter nicht-funktionell aktiven Tumoren, welche sich über Jahre oder Jahrzehnte mit einer unspezifischen Symptomatik präsentieren (11). Charakteristisch sind Symptome infolge des Tumorwachstums: Darmverschluss, Schmerzen und Blutung bei GI-NET sowie seltener Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Pneumonie bei Lungen-NET (10,12,13,14,15). „Auch bei einer klinischen Symptomatik ist die Diagnose jedoch oft verzögert“, erläuterte Dr. Harald Lahner, Essen. „Viele Patienten durchlaufen aufgrund der Diversität und Seltenheit der Erkrankung eine jahrelange diagnostische Odyssee.“ Fünf bis 44% (abhängig von der Tumorlokalisation) der Patienten mit GI-NET und 28% der Patienten mit Lungen-NET haben bei Diagnose bereits ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium (6,16). Eine lymphogene Metastasierung ist häufig, eine Fernmetastasierung findet sich bei Diagnosestellung in ca. 50% der Patienten (11).
 
Exakte Klassifikation als Fundament der richtigen NET-Therapie

Die Komplexität der Tumoren spiegelt sich in der während der letzten 50 Jahre stark variierenden Klassifikation wider (11). Die jüngste WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2010 berücksichtigt die unterschiedliche Biologie und unterteilt GI-NET in drei Subgruppen, basierend auf der Proliferationsrate: NET G1 (gut differenzierte NET; Ki-67 B ≤2% oder Mitosen <2/10 HPF C), NET G2 (gut differenzierte NET; Ki-67 3-20% oder Mitosen 2-20/10 HPF) und NEC D G3 (schlecht differenzierte NET; Ki-67 >20% oder Mitosen >20/10 HPF) (3). „Die Einordung der NET ist in den letzten Jahren deutlich leichter geworden, da für die Klassifizierung nur noch zwei Parameter – Mitosenanzahl und Ki-67-Index – berücksichtigt werden müssen“, erklärte Prof. Dr. Martin Anlauf, Limburg. Auch Lungen-NET lassen sich in drei Gruppen einteilen: typische Karzinoide (gut differenzierte Tumoren; NET G1; Ki-67 bis 5%), atypische Karzinoide (gut differenzierte Tumoren; NET G2; Ki-67 bis 20%) und gering differenzierte großzellige bzw. kleinzellige Karzinome (NEC G3; Ki-67 ab 40%) (17). Die Unterscheidung der Entitäten anhand ihrer Malignität hat auch eine therapeutische Relevanz. „Es ist sehr wichtig die Tumoren exakt zu graduieren, nur dann können die Patienten einer zielgerichteten Therapie zugeführt werden“, betonte der Pathologe.
 
Hoher Bedarf an evidenzbasierten Therapieoptionen


Das Wissen über die Therapie fortgeschrittener inoperabler Lungen-NET basierte bisher auf den Daten von Fallserien, Studien mit gemischten Patientenpopulationen oder retrospektiven Untersuchungen (18,19). Häufig eingesetzte Therapien wie Chemotherapie oder Somatostatinanaloga waren daher experimentell und von schwer abschätzbarem Nutzen. Eine zugelassen Therapie gab es bisher nicht. „Für die entsprechenden Patienten ist eine evidenzbasierte Behandlungsoption deshalb von sehr hohem Wert“, merkte Dr. Lahner an. Wie bei Lungen-NET bestand auch bei fortgeschrittenen inoperablen GI-NET ein großer Bedarf an evidenzbasierten Therapien. Nur für Patienten mit funktionellen gastrointestinalen NET bzw. nicht-funktionellen NET des Mitteldarms standen bisher mit SSA (wie z.B. Octreotid) (20) in Studien (z. B. die PROMID-Studie) geprüfte und zugelassene Biotherapien zur Symptomkontrolle und Tumorkontrolle zur Verfügung.
 
RADIANT-4: Signifikante Verlängerung des PFS unter Everolimus


Seit Mai 2016 bietet Everolimus die erste und einzige zielgerichtete Therapieoption, die neben der Behandlung von NET des Pankreas auch zur Therapie von inoperablen NET des GI-Trakts und der Lunge mit progressiver Erkrankung zugelassen ist (1). Die Phase-III-Studie, die zur Zulassungserweiterung führte, war die internationale, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde RADIANT E-4-Studie, in welche 302 Patienten eingeschlossen wurden. Ziel der Erhebung war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Es zeigte sich ein um 7,1 Monate verlängertes medianes progressionsfreies Überleben (PFS) unter Everolimus: median 11,0 Monate für Everolimus (95%-KI F: 9,2-13,3; zentrale Auswertung) versus 3,9 Monate unter Placebo (95%-KI: 3,6-7,4). Die Hazard-Ratio für das PFS lag bei 0,48 (95%-KI: 0,35-0,67; p<0,00001). „Everolimus konnte somit gegenüber Placebo das Risiko für Progression und Tod um 52% reduzieren“, führte Prof. Dr. Marianne Pavel, Berlin, aus. Dies sei ein sehr überzeugendes Ergebnis. In einer ersten Analyse zum Gesamtüberleben wurde zudem ein positiver Trend zu einem Überlebensvorteil unter Everolimus beobachtet (HR 0,64; 95%-KI 0,40-1,05; p=0,037) (2). Dieser positive Trend wurde in der zweiten Interimsanalyse bestätigt (21).
 
Abschließend wies Prof. Pavel darauf hin, dass die ENETS-Leitlinien zu pulmonalen NET18 SSA als eine Therapieoption erwähnen, wobei Everolimus nur im Rahmen von Studien empfohlen wurde. Mit der nun vorliegenden Zulassung für pulmonale NET werde sich dies zukünftig ändern. Everolimus könne als eine Erstlinientherapie insbesondere bei atypischen Lungenkarzinoiden angesehen werden. Es sei ferner eine Therapieoption bei intestinalen NET nach Versagen der etablierten Erstlinientherapie mit Somatostatinanaloga.

A mTOR: mammalian Target Of Rapamycin.
B Ki-67: Ki-67 Protein.
C HPF: High Power Field; histologische Hotspotfelder.
D NEC: Neuroendokrines Karzinom.
E RADIANT: RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors.
Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Afinitor®; Stand: Mai 2016
(2) Yao JC et al.: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet 2015; published online: 1-10.
(3) Rindi G et al.: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasm of the difestive system. In: Bosman FT et al (Hrsg.). WHO Classification of Tumors of the Digestive System. Lyon: IARC, 2010:13-4.
(4) Rinke A et al.: Aktuelle Therapie neuroendokriner Tumoren. Arzneimitteltherapie. 2014; 32:2-13.
(5) Launch-Pressedinner – Afinitor®: Erste und einige zugelassene Therapie für GI-, Lungen- und pNET Patienten, 13.07.2016, 18.00 bis 21.00 Uhr, Frankfurt am Main.
(6) Yao JC et al.: One Hundred Years After “Carcinoid:” Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. J of Clin Onc. 2008; 26(18):3063-3072.
(7) Modlin IM et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9:61-72.
(8) Modlin IM et al.: A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97:934-959.
(9) Arnold R et al.: Apudome: Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts. In: Hiddemann W, Huber H, Bartram C: Die Onkologie - Teil 2., Kap. 67, 1630-1651, Springer, Heidelberg (2004).
(10) Oberg K et al.: Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Annals of Oncology. 2010; 21:vii72-vii80.
(11) Begum N et al.: Neuroendokrine Tumoren des Verdauungstrakts – Daten des deutschen NET-Registers. Zentralbl Chir 2014; 139(3):276-283.
(12) Choti MA et al.: Prevalence of functional tumors in neuroendocrine carcinoma: An analysis from the National Comprehensive Cancer Network Neuroendocrine Tumors database. The North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) Symposium. October 2012, San Diego, US.
(13) Modlin I et al.: Priorities for improving the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine
tumors. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1282-1289.
(14) Modlin I et al.: Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005; 128:1717-1751.
(15) Wolin EM: Challenges in the diagnosis and management of well-differentiated neuroendocrine tumors of the lung (typical and atypical carcinoid): Current status and future considerations. The Oncologist. 2015; 20:1123-1131.
(16) American Cancer Society. Gastrointestinal Carcinoid Tumors. Online unter:
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003102-pdf.pdf. Letzter Zugriff: 02.06.2016.
(17) Travis WD et al.: WHO classification of tumors of the lung, pleura, thymus and Heart. WHO Press 2015, Genf, Schweiz.
(18) Caplin ME et al.: Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol 2015; 26-1604-1620.
(19) Tabaksblat EM et al.: Diagnosis and treatment of bronchopulmonary neuroendocrine tumours: State of the art. Acta Oncologica 2016, 55:3-14.
(20) Fachinformation Sandostation® LAR®-Monatsdepot 10 mg/- 20 mg/ -30 mg; Stand: März 2016
(21) Yao JC et al.: Everolimus (EVE) in advanced, nonfunctional, well-differentiated neuroendocrine tumors (NET) of gastrointestinal (GI) or lung origin: Second interim overall survival (OS) results from the RADIANT-4 study. J Clin Oncol 34, 2016; supplement abstract 4090, http://meetinglibrary.asco.org/content/164832-176.
(22) Lawrence B et al.: The Epidemiology of Gastroenteropancreatic Neuroendocinre Tumors. Endocinol Metab Clin N Am. 2011; 40:1-18.
(23) Plöckinger U: Neuroendokrine gastrointestinale Tumoren. Uni-Med Science Verlag, 1. Auflage, 2007.
(24) Öberg K et al.: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2012; 23:vii124-vii130.
(25) Kaifi JT et al.: Diagnostik und Behandlung bronchopulmonaler Karzinoide. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015.
(26) Salyers WJ et al.: Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract: Case Reports and Literature Review. World J of Gastrointestinal Onc. 2014; 6(8):301-310.
(27) Porpodis K et al.: A Case of Typical Pulmonary Carcinoid Tumor Treated with Bronchoscopic Therapy Follow by Lobectomy. J of Multidisciplinary Healthcare. 2012; 5:47-51.
(28) Huber RM et al.: Manual Tumoren der Lunge und des Mediastinums, 10. Aufl. 2014, München ISBN 978-3-86371-123-8; www.gekid.de.
(29) Schnabel PA et al.: Pulmonale neuroendokrine Tumoren in der neuen WHO-Klassifikation 2015. Der Pathologe 3, 2015: 36:283-292.
 
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