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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Juli 2015

ICML 2015: Europäische Therapieentscheidungen und Leitlinien bei CLL und follikulärem NHL

In der First-Line Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und follikulärem Non-Hodgkin Lymphom (NHL) gelten Bendamustin-basierte Therapien bereits als Standard. Die Wege zur Therapieentscheidung sind jedoch vielfältig. Wie diese in der Erst- und Zweitlinientherapie in verschiedenen Ländern Europas getroffen werden und welche Behandlungs-Leitlinien dabei zu berücksichtigen sind, diskutierten Experten beim Mundipharma Satellitensymposium am 18. Juni in Lugano (Schweiz). Darüber hinaus wurden im Rahmen des Kongresses interessante neue Studien mit Bendamustin als Chemotherapiepartner für neue Substanzen in verschiedenen Indikationen präsentiert.

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CLL: Mit neuen Substanzen Therapieansätze individuell zuschneiden

Als Standard-Regime für die Erstlinientherapie der CLL gelten heute in Abhängigkeit vom Fitnesszustand bzw. Alter mehrere Schemata – Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab (FCR), Bendamustin Rituximab (BR) und in manchen Ländern auch noch die Monotherapie mit Chlorambucil. Nun sind im Laufe des letzten Jahres mehrere neue Substanzen für die Erstlinien- und/oder die Rezidivtherapie zugelassen worden, die die Therapieoptionen erweitern. Prof. John Gribben, London (UK), der gemeinsam mit Prof. Michele Ghielmini, Bellinzona (Schweiz), die Veranstaltung moderierte, sieht die heute zur Verfügung stehende Vielfalt an Substanzen als „perfekte Möglichkeit, die Therapieansätze auf die individuellen Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten zuzuschneiden. Hierbei spielen der Fitnesszustand, Resistenzen und TP53-Mutationen sowie Deletionen von Chromosom 17p (del(17p)) eine maßgebliche Rolle“.
       
Nach welchen Kriterien Therapieentscheidungen bei CLL-Patienten in Deutschland getroffen werden schilderte Prof. Clemens Wendtner, München. Asymptomatische Patienten erhalten zunächst keine Therapie. Für fitte, behandlungsbedürftige Patienten gilt noch immer FCR als Standard. Wendtner betonte jedoch einen schwerwiegenden Nachteil dieses Regimes: seine Toxizität. Nach von Kirsten Fischer und Kollegen zur Veröffentlichung eingereichten aktuellen Daten der CLL8-Studie erleiden etwa 15% der mit FCR behandelten Patienten sekundäre primäre Neuerkrankungen (secondary primary malignancies, SPM). Dabei handelt es sich um solide Tumoren, Richter-Transformationen, hämatologische Neoplasien, Basaliome oder Plattenepithelkarzinome. Zudem leiden nach einem Jahr noch 4% der Patienten unter langanhaltenden Neutropenien (1,2). Hinzu kommt, dass die in dieser Studie therapierte Patientenpopulation aus fitten, häufig jüngeren Patienten nicht dem durchschnittlichen CLL-Patienten entsprach. Dieser ist zum Zeitpunkt der Diagnose mit median 71 Jahren deutlich älter und weniger fit - rund 89% der CLL-Patienten leiden unter mindestens einer schwerwiegenden Komorbidität (3, 4).

Leitlinien empfehlen bevorzugt BR bei fitten CLL-Patienten über 65 Jahren

Die Daten der CLL10-Studie – die Bendamustin plus Rituximab (BR) in der Primärtherapie von 564 fitten CLL-Patienten ohne del(17p) verglich – zeigen, dass BR wesentlich besser verträglich ist als FCR: So führte FCR zu mehr schweren Infektionen (39,1% vs. 26,8%; p<0,001). Außerdem traten unter FCR mit 84,2% weit mehr Neutropenien auf als unter BR (59%: p<0,001) (5). Mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) der Intent To Treat (ITT)-Population von 55,2 Monaten erwies sich FCR jedoch als signifikant effektiver als BR (PFS 41,7 Monate; p<0,001). Eine Subgruppenanalyse der Patienten >65 Jahre ergab hingegen keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen FCR (noch nicht erreicht) und BR (48,5 Monate; p=0,170) (5). „Bei Patienten über 65 Jahren ist BR genauso effektiv wie FCR“, erklärte Wendtner. In dieser Patientenpopulation traten unter FCR zudem mehr als doppelt so häufig schwere Infektionen (Grad 3-4) auf als bei den Patienten <65 Jahren (47,7% vs. 20,6% p<0,001). Nach dem aus diesen Daten resultierenden Konsensus erhalten nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V. (DGHO) in Deutschland, Österreich und der Schweiz fitte (go-go) CLL-Patienten >65 Jahren ohne del(17p13) bzw. TP53-Mutation bevorzugt BR als First-Line Therapie (6). Für jüngere Patienten <65 Jahren in gutem Allgemeinzustand bleibt FCR Standard. Weniger fitte Patienten (slow-go) können ebenfalls BR bekommen. Alternativ ist die Verwendung von Chlorambucil zusammen mit entweder Rituximab oder Obinutuzumab oder Ofatumumab möglich. Unfitte Patienten (no go) erhalten eine Supportivtherapie.

Mehrzahl der CLL-Patienten in Deutschland erhält BR

Welche Therapien CLL-Patienten in Deutschland in der täglichen Praxis bekommen veranschaulicht das Tumorregister Lymphatische Neoplasien (7). Seit 2009 wurden 959 CLL-Patienten, die eine First-Line Therapie erhalten haben, in das Register eingeschlossen. Von den bis zum 31.8.2014 ausgewerteten 74 Patienten haben über 60% BR aber weniger als 15% FCR erhalten. Chlorambucil wurde mit unter 5% sehr selten verabreicht.

Für fitte und unfitte Patienten mit del(17p13) oder TP53-Mutation empfehlen die deutschen Onkopedia-Leitlinien eine Therapie mit Ibrutinib oder Idelalisib plus Rituximab. Wendtner wies darauf hin, dass zurzeit zwar viele Optionen mit neuen Substanzen zur Verfügung stünden, aber nicht bekannt sei, ob diese neuen Substanzen kurativ wirken. Daher bleibt die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Option (8).

BR plus Ibrutinib verringert Risiko für Progression oder Tod bei vorbehandelter CLL

Bekommen vorbehandelte Patienten mit CLL oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom zusätzlich zu BR den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib, so verringert sich das Sterbe- und Progressionsrisiko im Vergleich zu alleinigem BR um 80% (p<0,0001). Das PFS war unter BR plus Ibrutinib nach einem Follow-up von 17,2 Monaten noch nicht erreicht gegenüber 13,3 Monaten ohne Ibrutinib. Zum Zeitpunkt dieser Zwischenauswertung war das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht (9, 10). „Wenn wir die neuen Substanzen mit einem Chemoimmuntherapie-Rückgrat kombinieren, das nicht zu toxisch ist, können wir vielleicht komplette Remissionen erreichen – möglicherweise sogar Minimal Residual Disease (MRD)-freie“, fasste Wendtner seine Hoffnungen für die Zukunft zusammen. Um diese zu realisieren, sind bereits mehrere Studien mit Bendamustin gefolgt von unterschiedlichen Kombinationen neuer Substanzen geplant – darunter die Anti CD20-Antikörper Obinutuzumab und Ofatumumab, die Kinase-Inhibitoren Ibrutinib und Idelalisib sowie der BCL-2-Inhibitor ABT199.

Therapiepraxis der CLL in Frankreich

BR effektiv bei älteren Patienten „Im Grunde tun wir dasselbe wie die deutschen Kollegen“, fasste Prof. Olivier Tournilhac, Clermont-Ferrand, Frankreich, die Therapiepraxis bei CLL in Frankreich zusammen. Auch dort erhalten fitte Patienten wenn möglich eine Firstline-Therapie mit FCR (11, 12). Tournilhac wies darauf hin, dass bei Patienten mit IgHV-Mutation eine MRD-Negativität schon nach 3 Zyklen FCR auf eine mögliche sehr lange Krankheitskontrolle hindeutet (1). Insbesondere bei Bedenken bezüglich der Verträglichkeit nannte er im Hinblick auf die Daten der CLL10-Studie BR als Alternative (5). Bei älteren unfitten Patienten werden in Frankreich mehrere Möglichkeiten diskutiert. In Zukunft sei laut Tournilhac auf Basis der Ergebnisse der CLL11-Studie ein Wechsel von Chlorambucil plus Rituximab zu Chlorambucil plus GA101 oder Chlorambucil plus Ofatumumab möglich (13, 12). Sehr effektiv bei älteren Patienten sei auch die Gabe von BR (5). Dies bestätigen neben der CLL10-Studie auch die Interimsergebnisse der MaBle-Studie, die Clorambucil plus Rituximab mit BR bei älteren CLL-Patienten (Median 74 Jahre) verglich (14). Unter BR betrug die Gesamtansprechrate 88% vs. 80% unter Rituximab plus Chlorambucil. Auch das komplette Ansprechen war unter BR mit 30% vs. 23% deutlich besser.

Bendamustin-basierte Regime wirksam bei rezidivierter/refraktärer CLL

Als problematisch beschrieb Tournilhac Rezidive, die nach einer FCR-Vortherapie auftreten. Bei diesen Patienten erreichte eine BR-Therapie ein PFS von 18 Monaten (15). Patienten, deren Tumoren früher als 3 Jahre nach der FCR-Therapie rezidivierten, hatten eine schlechtere Prognose als Patienten, deren Rezidive nach diesem Zeitraum auftraten.

Ein ähnlich langes PFS erreichten auch Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, die im Rahmen der ICll01-Phase-II-Studie der French CLL-Intergroup Bendamustin, Ofatumumab und Hochdosis-Methylprednisolon (BOMP) erhielten (16). 91% der eingeschlossenen Patienten waren zuvor mit FCR-ähnlichen Regimen therapiert worden. Insgesamt gehörten 62% der höchsten Risikogruppe an: Sie hatten entweder eine TP53-Deletion oder Mutation und/oder ein frühes Rezidiv innerhalb von 2 Jahren nach einer FCR-Therapie. Das mediane PFS betrug 18,4 Monate, das mediane Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der geplanten Zwischenanalyse noch nicht erreicht.

Laut Tournilhac erhalten Patienten, deren CLL später als 3 Jahre nach einer FCR-Therapie rezidiviert, in Frankreich häufig BR (15). Tritt das Rezidiv früher als 2-3 Jahre nach einer FCR-Vortherapie auf, so bekommen die Patienten Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor-basierte Therapien z.B. mit Ibrutinib oder Idelalisib (17, 18, 19).

Follikuläre Lymphome – Therapiepraxis in der Schweiz

Follikuläre Lymphome (FL) sind in Westeuropa und den USA die häufigsten indolenten NHL (20). Die Therapie richtet sich in Europa weitgehend nach den Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) (21). Welche Fragen diese offen lassen und wie die Schweizer ihnen in ihren Leitlinien begegnen, schilderte Symposiums-Chair Michele Ghielmini. Für Patienten mit fortgeschrittenem FL und niedriger Tumorlast empfehlen die Leitlinien der IOSI konform mit denen der ESMO „watch and wait“. Patient mit hoher Tumorlast erhalten nach IOSI-Leitlinien entweder eine Rituximab-Monotherapie oder eine mit Rituximab kombinierte Chemotherapie - da die Hinzunahme von Rituximab zu einem Überlebensvorteil führt (22). Welche Chemotherapie zusammen mit Rituximab die beste Kombination zur Firstline-Therapie des NHL ist, wird laut Ghielmini noch diskutiert, bisher habe noch keine Studie gezeigt, dass eines der Regime (in Bezug auf das Gesamtüberleben) wirksamer gewesen wäre als ein anderes. Ghielmini wies jedoch darauf hin, dass BR bezüglich der Komplettansprechrate den Regimen R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxy-Doxorubicin, Vincristin, Prednison) und R-CVP (Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) in der ErstIinientherapie beim NHL nicht unterlegen ist – wie u.a. 2012 die BRIGHT-Studie gezeigt hatte (23).

PFS unter BR signifikant länger als unter R-CHOP – bei besserer Verträglichkeit

In der StiL-Studie, die BR vs. R-CHOP als Firstline-Therapie bei Patienten mit indolenten Lymphomen oder Mantelzell-Lymphomen prüfte, führte BR zu einem längeren PFS (69,5 vs. 31,2 Monate) bei besserer Verträglichkeit und zeigte sich somit im Vergleich zu R-CHOP nicht unterlegen (24). Zudem präsentierte Ghielmini eine Untersuchung aus den USA, nach der dort von Juni 2012 bis Juni 2014 in der Firstline-Therapie des FL die Kombination aus Bendamustin plus Rituximab mit 35% das am häufigsten genutzte Therapieregime war (gefolgt von 31% Rituximab-Monotherapie, 19% R-CHOP und 11% R-CVP) (25).

Für Patienten mit Grad-1-2 FL und hoher Tumorlast empfehlen die Leitlinien der IOSI eine Rituximab-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie aus Bendamustin plus Rituximab oder – für ältere Patienten – Chlorambucil plus Rituximab. Patienten mit Grad 3 FL und hoher Tumorlast sollten laut IOSI-Leitlinien R-CHOP erhalten. Die deutschsprachigen Leitlinien der DGHO empfehlen für diese Patienten ganz allgemein eine Chemoimmuntherapie. Aufgrund der guten Wirksamkeit bei sehr guter Verträglichkeit raten sie speziell für ältere Patienten zu BR (20). Ausschließlich für junge, fitte Patienten mit aggressivem Rezidiv empfiehlt die Schweizer IOSI eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (SZT). Bei einem darauffolgenden Rezidiv sollte eine allogene SZT durchgeführt werden. Diese stellt die einzige potenziell kurative Therapie dar. Ghielmini wies jedoch darauf hin, dass 2003 fast die Hälfte der Patienten direkt nach der SZT starb (26). Mit den heutigen Konditionierungsregimen mit reduzierter Intensität würden wahrscheinlich mehr überleben - bei ungefähr 50% von ihnen würde jedoch eine Graft versus Host Disease (GvHD) auftreten, bei etwa 30% eine chronische GvHD. Für weniger fitte Patienten gibt es laut IOSI mehrere Möglichkeiten. An erster Stelle steht BR. Zudem werden Zevalin, R-CVP und R-CHOP empfohlen.

BR auch in England bevorzugte Front-Line Therapie bei follikulären Lymphomen

Die Empfehlungen zur Therapie des FL sind laut Andrew Davies, Southhampton (UK), im Vereinigten Königreich weitgehend dieselben wie die der ESMO und der IOSI (27). „In der Front-Line geben wir vor allem BR – basierend auf den Ergebnissen der StiL-Studie (24), erklärte Davies. BR habe ein anders Toxizitätsprofil als R-CHOP, die Lebensqualität sei unter BR aber besser, so Davies. Sein Fazit aus den Studienergebnissen: „BR ist absolut die richtige Methode“. Eine Rituximab-Monotherapie wird laut Davies im UK sowohl in der Firstline-Therapie als auch bei Rezidiven kaum verwendet. Davies forderte dazu auf, bei einer klaren Behandlungsindikation eine Therapie zu geben, die hohe Komplettansprechraten und ein lang anhaltendes Ansprechen ermöglicht. Eine Rituximab-Erhaltungstherapie brauche nicht jeder, da sie weder zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens noch zu einem Unterschied in der Lebensqualität führe, aber das Risiko für Infektionen erhöhe (28). In den Leitlinien der DGHO wird sie nach einer Chemoimmuntherapie jedoch empfohlen, da sie das PFS verlängert. Patienten mit FL des Grades 3b sollten nach IOSI-Leitlinien mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie behandelt werden, als ob sie ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom hätten.

Rezidiviertes/refraktäres iNHL – BR in Kombination mit Ibrutinib hoch wirksam

Bei der Konsolidierung von Zweitremissionen bei Erkrankung mit kurzer Remissionsdauer spielt laut Davies die autologe SZT eine wichtige Rolle. In einer Studie von 2007 mit einer entsprechenden Patientenpopulation (n=57), die Cyclophosphamid und eine Ganzkörperbestrahlung (total body irradiation, TBI) mit nachfolgender autologer SZT erhielt, zeigte die Kurve der Remissionsdauer nach 12 Jahren ein Plateau bei 48% (29). Unter den neuen Substanzen stellte Davies Idelalisib besonders heraus, da Patienten mit doppelt refraktärem iNHL nach einer auf dem ASCO 2015 vorgestellten Studie unter Idelalisib ein längeres PFS erreichen als unter der vorherigen Therapie (30, 31). Laut Davies drehen diese Ergebnisse das Dogma herum, dass Remissionen das weitere PFS verkürzen. Auch die Kombinationen von Idelalisib mit Bendmustin, Rituximab und BR bei Patienten mit rezidiviertem/refraktäterem iNHL erwiesen sich als hoch wirksam (32). Besonders lang war das PFS mit 37,1 Monaten unter der Kombination mit BR. Abschließend erklärte Davies, dass die Leitlinien nicht auf dem neuesten Stand seien. Um die offenen Fragen bezüglich der Therapie des FL beantworten zu können, sieht er es als essentiell an, die Biologie des FL zu verstehen.

Interessante Daten zu neuen Studien mit Bendamustin

Die Effektivität und Sicherheit von Bendamustin, Rituximab und Venetoclax in unterschiedlichen Kombinationen prüft eine beim ICML vorgestellte, noch laufende Phase-II-Studie bei Patienten mit refraktärem/rezidiviertem follikulärem Lymphom (33). Im Rahmen der Ende 2014 begonnenen Studie erhalten die Patienten Venetoclax plus Rituximab oder Venetoclax plus BR oder BR allein.

Bendamustin zusammen mit Brentuximab Vedotin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin Lymphom oder anaplastischem großzelligem T-Zell Lymphom evaluiert eine noch laufende Phase-I-Studie mit unterschiedlichen Dosierungen (34). „In dieser stark vorbehandelten Population stellt die Kombination aus Brentuximab Vedotin und Bendamustin ein sehr effektives und verträgliches Regime dar“, folgern die Autoren aus den Ergebnissen ihrer 27 bisher ausgewerteten Patienten.

Als sichere und hoch effektive Behandlung bewerten die Autoren einer Phase-II-Studie eine Firstline-Therapie aus Bendamustin, Rituximab und Cytarabin für ältere Patienten (61-80 Jahre) mit Mantelzell-Lymphom, die keine autologe SCT erhalten können (35) Um die hämatologischen Toxizitäten möglichst gering zu halten, war die Cytarabin-Dosierung mit 500 mg/m2 relativ niedrig angesetzt worden. Laut den Autoren waren die hämatologischen Toxizitäten im Vergleich zu Erfahrungen aus einer vorangegangenen Studie erheblich reduziert (36).

Dr. Petra Ortner
Mundipharma
Literatur:

(1) Hallek M et al. Lancet. 2010;376:1164-74
(2) Fischer et al. eingereicht
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(5) Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014;5:124:19
(6) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html (aufgerufen am 1.7.2015)
(7) Knauf W et al. Hematol Oncol. 2015;33:15-22
(8) Dreger P et al. Blood 2014;124:3841
(9) Chanan-Khan AAA et al. ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #LBA7005
(10) Cramer P et al. EHA 2015; Abstract LB218
(11) Hallek M et al. Lancet. 2010;376:1164-74
(12) Goede V et al. Leukemia. 2015; Jan 30. doi: 10.1038/leu.2015.14. [Epub ahead of print]
(13) Goede V et al N Engl J Med. 2014;370:1101-10
(14) Leblond V et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2012;120:2744
(15) Fornecker LM et al. Am J Hematol. 2015;90:511-4
(16) De Guibert S et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014;124:3341
(17) Byrd JC et al. N Engl J Med. 2013;369:32-42
(18) Byrd JC et al. Blood 2015;125:2497-506
(19) Furman RR et al. N Engl J Med. 2014;370:997-1007
(20) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/follikulaeres-lymphom/@@view/html/index.html, Stand Mai 2012 (aufgerufen am 7.7.2015)
(21) Dreyling M et al. Annals of Oncology 2014;25 (Supplement 3): iii76–iii82
(22) Schulz H et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003805
(23) Flinn IW et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2012;120:902
(24) Rummel MJ et al. Lancet. 2013;381:1203-10
(25) McKesson Specialty Health. 2014. https://www.mckessonspecialtyhealth.com/
(26) Hosing C et al. Ann Oncol. 2003;14:737-44
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(28) Salles G et al. Lancet. 2011;377:42-51
(29) Ama Z.S. Rohatiner et al. J Clin Oncol. 2007;25:2554-9
(30) Salles G et al. ASCO 2015, Abstract #346
(31) Zinzani P et al. EHA 2015, Abstract #689
(32) De Vos S et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014;124:3063
(33) Hiddemann W et al. ICML 2015; Abstract OT04
(34) Kuruvilla J et al. ICML 2015; Abstract 090
(35) Visco C et al. ICML 2015; Abstract 059
(36) Visco C et al. J Clin Oncol. 2013;31:1442-9

 
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