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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. März 2013

Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Pazopanib schiebt sich nach vorne

Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (mRCC) sind für Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko Sunitinib, Bevacizumab/IFN und Pazopanib zugelassen und für Patienten mit hohem Risiko Temsirolimus. Entscheidungskriterien für eine der zugelassenen Erstlinientherapien des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sind zum Einen die Evidenz aus klinischen Studien, zum Anderen aber auch die von den Patienten berichtete Lebensqualität und Präferenz sowie die Erfahrung des behandelnden Arztes. Dies verdeutlichten die Referenten im Rahmen eines GSK-Satellitensymposiums auf der Jahrestagung der EAU in Mailand.

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Der für die Erstlinientherapie des mRCC zugelassene VEGF-Inhibitor Pazopanib verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben in der plazebokontrollieren Studie von Sternberg et al. (1) von 2,8 auf 11,1 Monate mit einer beeindruckenden Hazard ratio (HR) von 0,40, berichtete Prof. Tom Powles, London/UK. Wie sich der Stellenwert von Pazopanib nun im Vergleich zu den anderen zugelassenen Therapieoptionen definiert, beantwortete die Studie COMPARZ (2). Bei COMPARZ handelt es sich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, in der therapienaive Patienten entweder kontinuierlich mit Pazopanib 1x täglich 800 mg behandelt wurden oder mit Sunitinib 50 mg täglich im 4/2 Schema (4 weeks on, 2 weeks off). Während der Therapiepausen erhielten die Patienten im Sunitinib-Arm Plazebo. Im diesem direkten Vergleich erwies sich Pazopanib dem Sunitinib in Bezug auf die Effektivität, gemessen am progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS), als nicht unterlegen (HR im unabhängigen Review 1,047). Das mediane PFS betrug im Pazopanib-Arm 8,4 Monate und im Sunitinib-Arm 9,5 Monate, wobei die oberen und unteren Grenzen des Konfidenzintervalls (CI) nicht weit auseinander lagen, betonte Powles (Abb. 1). Die HR für das Gesamtüberleben lag bei 0,908 (95% CI 0,762-1,082). "In Bezug auf die Effektivität sind diese beiden Substanzen vergleichbar", so die Schlussfolgerung von Powles aus diesen Daten.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis aus dieser Studie ist das unterschiedliche Toxizitätsprofil. Die Patienten sehr belastende Nebenwirkungen wie Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom und Mukositis waren unter Pazopanib seltener als unter Sunitinib. Es zeigte sich auch, dass die Fatigue unter Pazopanib schneller rückläufig ist als unter Sunitinib (Abb. 2). Häufiger unter Pazopanib als unter Sunitinib waren ein Anstieg des Leberenzyms ALT (Alanin-Aminotransferase, früher GPT) sowie Veränderungen der Haarfarbe. Die geringere Belastung durch symptomatische Nebenwirkungen übersetzte sich in eine bessere Lebensqualität der mit Pazopanib behandelten Patienten in den ersten 6 Therapiemonaten.

Abb. 1: Pazopanib ist Sunitinib bezüglich Effektivität nicht unterlegen (PFS-unabhängiger Review).
 


PISCES-Studie: Patienten bevorzugten Pazopanib

"Die Lebensqualität der Patienten hat gerade im palliativen Setting eine besonderes hohe Bedeutung", betonte Prof. Patrick Schöffski, Leuven/Belgien. Dass sich bessere Verträglichkeit und Lebensqualität in der Präferenz der Patienten für eine bestimmte Substanz deutlich niederschlagen, konnte mit der doppelblinden, randomisierten Studie PISCES gezeigt werden. Hierbei handelte es sich um die erste Studie dieser Art beim Nierenzellkarzinom. Eingeschlossen wurden 169 Patienten, die 1:1 in einen Pazopanib- und einen Sunitinib-Arm randomisiert wurden. Nach einer 10-wöchigen Therapie (Periode 1) folgte eine 2-wöchige „Wash-out“-Phase, dann wurden die Therapien gewechselt - Patienten im Sunitinib-Arm erhielten jetzt Pazopanib und vice versa (Periode 2). Nach erneut 10-wöchiger Therapie wurden die Patienten nach ihrer Präferenz befragt. Zu diesem Zeitpunkt waren die Patienten-Arme immer noch verblindet. Von den Patienten (54 in Arm A, 60 in Arm B), die für die finale Analyse ausgewertet werden konnten, bevorzugten 70% (n=80) Pazopanib und 22% (n=25) Sunitinib, 8% (n=9) hatten keine Präferenz. Die Behandlungssequenz hatte keinen Einfluss auf die Patientenpräferenz. Faktoren, die die Wahl der Patienten am stärksten beeinflussten, waren die bessere Lebensqualität und weniger Fatigue, gefolgt von weniger Geschmacksveränderungen und weniger Mukositis. Die Patienten berichteten, dass sie insgesamt mit Pazopanib durch weniger Nebenwirkungen belastet waren als mit Sunitinib (Abb. 2). Auch die behandelnden Ärzte bevorzugten überwiegend Pazopanib (61 vs. 22%, 17% keine Präferenz). Mit Pazopanib mussten in der PISCES-Studie auch weniger Dosismodifikationen vorgenommen werden als mit Sunitinib (13% vs. 20%), insbesondere in der 2. Periode (15% vs. 31%).
 

Abb. 2: Beeinträchtigung durch Nebenwirkungen insgesamt (12 Monate).
 


Management des ALT-Anstiegs

Prof. Ignacio Duran, Sevilla/Spanien, stellte die Kasuistik eines Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Lebermetastasen vor, der unter Pazopanib eine langanhaltende Krankheitsstabilisierung erzielte. Bei dem vorgestellten Patienten kam es zu einer Nekrotisierung der Lebermetastasen, was sich in der Bildgebung als vermeintliche  Vergrößerung der Metastase darstellen kann.

Zu Beginn einer Therapie mit Pazopanib empfahl Duran, die Leberenzyme während der ersten 4 Monate mindestens alle 4 Wochen zu testen, sich von einem ALT-Anstieg aber nicht nervös machen zu lassen. Erst ab > 8x ULN ist laut Duran eine Unterbrechung der Behandlung mit Pazopanib indiziert, bis die Spiegel auf Grad 1 oder Baseline gesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Pazopanib wieder aufgenommen werden. Die Leberenzyme sollten dann wöchentlich über 8 Wochen kontrolliert werden. Erst wenn es erneut zu einem Anstieg der ALT > 3x ULN kommt, muss Pazopanib abgesetzt werden.

Auf die Frage von Prof. Arnaud Mejean, Paris/Frankreich, welche Patienten für Pazopanib nicht geeignet sind, nannte Powles Patienten mit Hirnmetastasen, da Pazopanib wegen der ausgeprägten Proteinbindung die Blut-Hirn-Schranke schlecht passieren kann. Auch würde es keine Daten zu Pazopanib bei Dialysepatienten sowie bei Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom geben.

Auf die Frage, was die Referenten für den derzeitigen Goldstandard in der Erstlinientherapie des mRCC halten, äußerte Duran, dass seiner Meinung nach Pazopanib in der Erstlinientherapie des mRCC nach vorn rücken werde. Schöffski schloss mit den Worten: "Die oralen TKI sind Therapiestandard. Goldstandard ist für mich, Patienten in intelligente klinische Studien einzubringen, um ihnen so viele Türen wie möglich offen halten zu können."
as

Literaturhinweise:
(1) Sternberg CN et al., J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068
(2) Motzer R et al. ESMO 2012, Abstract LBA8_PR
(3) Cella D et al. J Clin Oncol 2013,31 (suppl 6; Abstr. 346)

Quelle: GSK-Satelliten Symposium: New Data in Metastatic RCC: Applying the Evidence to Clinical Practice. Im Rahmen der EAU, Mailand, 15. März 2013.
 
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