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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Dezember 2015

Erstergebnisse zu Pembrolizumab in neuen Kombinationen

MSD gab kürzlich klinische Studienergebnisse zur Anwendung von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) in Kombination mit den Immuntherapeutika Epacadostat, Talimogen laherparepvec (T‑VEC) bzw. Ipilimumab beim fortgeschrittenen malignen Melanom bekannt. Diese Daten wurden im Rahmen des internationalen Kongresses der Society for Melanoma Research (SMR) 2015 in San Francisco, USA, vorgestellt. Den Ergebnissen zufolge wies der PD-1 Inhibitor Pembrolizumab in Kombination mit Epacadostat, T-VEC bzw. Ipilimumab eine robuste antitumorale Aktivität auf.
 

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„Dass eine Pembrolizumab-Monotherapie beim fortgeschrittenen bzw. metastasierenden malignen Melanom einen klinischen Nutzen zeigt, ist bereits bekannt. Nun rücken auch mögliche Kombinationstherapien für diese schwerwiegende Krankheit in den Fokus“, berichtet Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head von Oncology Late-Stage Development der Merck Research Laboratories. „Die auf dem SMR-Kongress vorgestellten Daten der Kombinationstherapien – darunter auch die Kombination von Pembrolizumab mit Epacadostat oder T-VEC – könnten uns unserem Ziel näherbringen: Eine Verbesserung der Outcomes ohne wesentliche Erhöhung der Toxizität.“

Des Weiteren wurden auf dem SMR-Kongress Nachbeobachtungsdaten einer Phase-III-Studie zur Pembrolizumab-Monotherapie vorgestellt. In dieser war Pembrolizumab in Hinblick auf die Gesamtansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei nicht mit Ipilimumab vorbehandelten Patienten gegenüber Ipilimumab überlegen: Nach einem Jahr blieben unter Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab doppelt so viele Patienten progressionsfrei (mediane Nachbeobachtung: 13,8 Monate).

Wie bereits zuvor bekanntgegeben, wurde der primäre Endpunkt der klinischen Studie in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) erreicht. Zu dieser Studie wurden auch Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient Reported Outcomes) vorgestellt.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab umfasst derzeit über 160 klinische Studien. Eingeschlossen sind Patienten mit mehr als 30 verschiedenen Tumorarten. In über 80 dieser klinischen Studien wurde der PD-1 Inhibitor in Kombination mit anderen Krebstherapien eingesetzt.
 
Erste Ergebnisse KEYNOTE-037: Pembrolizumab plus Epacadostat

KEYNOTE-037 ist eine laufende Phase-I/II-Studie, in der Pembrolizumab in Kombination mit Epacadostat (INCB024360) untersucht wird. Bei Epacadostat handelt es sich um einen in der klinischen Entwicklung befindlichen selektiven IDO1-Hemmer, dessen Wirksamkeit bei fortgeschrittenen malignen Tumoren in Kombinationsstudien evaluiert wird. Die Studie wird von MSD in Zusammenarbeit mit der Firma Incyte durchgeführt. Daten aus der Melanomkohorte wurden am 21. November auf dem SMR-Kongress 2015 von Dr. Omid Hamid, Direktor des Melanomzentrums der „The Angeles Clinic and Research Institute“, Kalifornien, USA, vorgestellt. Diese Ergebnisse wurden bereits Anfang November auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) in Maryland, USA, präsentiert. Auf dem SMR-Kongress wurden nun zusätzlich Daten zur Sicherheit bekanntgegeben.

Erste Daten der Studie hatten gezeigt, dass in einem Kollektiv von 19 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom unter der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab 2 mg/kg bzw. 200 mg jeweils alle 3 Wochen plus Epacadostat 25, 50, 100 oder 300 mg zweimal täglich eine ORR von 53% (n = 10/19) erzielt wurde. Drei Patienten sprachen komplett auf die Therapie an, sieben zeigten ein partielles Ansprechen. Die Krankheitskontrollrate (DCR, disease control rate) betrug 74 % (n = 14/19).

Die Nebenwirkungen stimmten mit bereits zu Pembrolizumab veröffentlichten Sicherheitsdaten überein. 15% (n = 9/60) der Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten hatten Nebenwirkungen des Grades 3, darunter Hautausschläge (8%), Arthralgien (2%), erhöhte AST-Werte (2%), Schleimhautentzündungen (2%) und Erkrankungen des Nervensystems (2%). Drei Patienten brachen die Therapie ab: Ein Patient aufgrund einer Arthralgie des Grades 3, ein Patient aufgrund einer AST-Erhöhung des Grades 3 und ein Patient aufgrund einer Erkrankung des Nervensystems des Grades 2. Nebenwirkungen des Grades 4 oder Todesfälle wurden nicht beobachtet. Wie bereits angekündigt, wird auf Basis der Ergebnisse eine Phase-III-Studie zu dieser Kombinationstherapie geplant.
 
Erste Ergebnisse MASTERKEY-265: Pembrolizumab plus T-VEC

Bei der Studie MASTERKEY-265 handelt es sich um eine laufende Phase-Ib-Studie zur Evaluierung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit dem Immuntherapeutikum T-VEC1 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem Melanom. Bei T-VEC handelt es sich um ein onkolytisches Virus, entwickelt aus dem Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1). Die Studie wird von MSD in Zusammenarbeit mit der Firma Amgen durchgeführt. Erste Ergebnisse wurden im Rahmen des SMR-Kongresses am 21. November von Dr. Georgina Long, Associate Professor am Melanoma Institute Australia der Universität Sydney, Australien, vorgestellt.

Präsentiert wurden die Daten von 16 auswertbaren Patienten aus der ersten Datenanalyse. Unter der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab 200 mg alle 2 Wochen plus T‑VEC (bis zu 4 ml einer Lösung mit 106 PFU/ml sowie anschließend 108 PFU/ml alle 2 Wochen) wurde eine nicht bestätigte ORR von 56,3 % erzielt (n = 9/16; 95 %-KI: 19,8–70,1). Zwei Patienten zeigten ein komplettes Ansprechen, sieben ein partielles Ansprechen. Die DCR betrug 68,8 % (n = 11/16; 95 %-KI: 11-58,7).

Die Nebenwirkungen stimmten mit bereits zu Pembrolizumab veröffentlichten Sicherheitsdaten überein. Bei allen 21 eingeschlossenen Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Die meisten dieser Ereignisse wurden den Graden 1 oder 2 zugeordnet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Auftreten bei mindestens 30% der Patienten) jeglichen Grades waren Fatigue (52%), Fieber (48 %), Schüttelfrost (43%), Hautausschlag (38%), Kopfschmerz (33%) und Übelkeit (33%). Zu den Nebenwirkungen des Grades 3 zählten Kopfschmerz (5%) und Diarrhö (5%). Nebenwirkungen des Grades 3 traten bei fünf Patienten auf, darunter Anämien, Hyperglykämien, Hypoglykämien, Hypophosphatämien, Kopfschmerzen, makuläre Hautausschläge und generalisierte Hautausschläge. Dosislimitierende Toxizitäten wurden nicht gemeldet. Auf Basis dieser Ergebnisse ist ein Phase-III-Teil dieser klinischen Studie geplant.
 
Erste Ergebnisse KEYNOTE-029-Studie: Pembrolizumab plus Ipilimumab

Bei KEYNOTE-029 handelt es sich um eine laufende Phase-I/II-Studie zur Evaluierung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie von Pembrolizumab mit niedrigdosiertem Ipilimumab beim fortgeschrittenen malignen Melanom. Ziel der klinischen Studie ist es zu ermitteln, ob die Verträglichkeit der Kombinationstherapie durch eine niedrige Dosierung von Ipilimumab verbessert werden kann.

Erste Ergebnisse dieser klinischen Studie wurden auf dem SMR-Kongress am 21. November von Dr. Georgina Long, Associate Professor am Melanoma Institute Australia der Universität Sydney, Australien, vorgestellt. Den ersten Ergebnissen von 72 auswertbaren Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom zufolge wurde unter der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen plus niedrigdosiertem Ipilimumab (4 Dosen zu 1 mg/kg in dreiwöchigen Abständen) eine ORR von 56% (95 %-KI: 43–67) erzielt. Dabei hatten drei Patienten ein komplettes Ansprechen und 37 Patienten ein partielles Ansprechen gezeigt. Die DCR betrug 79% (95%-KI: 68–88).

Nebenwirkungen wurden bei 93% der Patienten (n = 67/72) beschrieben. Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 traten bei 36 % der Patienten (n = 26/72) auf, darunter erhöhte Lipase-Werte (8%), erhöhte Amylase-Werte (6%), erhöhte ALT-Werte (6%), erhöhte AST-Werte (4%), Hautausschläge (3%) und Diarrhö (1%). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse der Grade 3 bis 4 umfassten Thyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und renale Ereignisse. Es traten keine therapiebedingten Todesfälle auf.
 
Weitere Ergebnisse der Studie KEYNOTE-006

KEYNOTE-006 ist eine international durchgeführte, unverblindete, randomisierte, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, in die Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenen malignen Melanom (Stadium III oder IV) eingeschlossen wurden. Die Patienten waren nicht mit Ipilimumab vorbehandelt und hatten höchstens eine vorangegangene systemische Therapie erhalten. Sie erhielten entweder Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n = 279) oder Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen (n = 277) oder 4 Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n = 278). Mit den aktuellen Ergebnissen wurden erstmals auch Ergebnisse aus Patientenbefragungen vorgestellt sowie weitere Daten zum ORR und PFS. Die Ergebnisse zu den Endpunkten ORR und PFS beruhen auf einem zusätzlichen Follow-up von sechs Monaten (mediane Nachbeobachtung: 13,8 Monate) und waren Gegenstand zweier Poster-Sessions von Dr. Jacob Schachter vom Ella Lemelbaum Institute for Melanoma des Sheba Medical Center, Israel, und von Dr. Teresa Petrella vom Sunnybrook Health Sciences Centre der University of Toronto, Kanada.

Aus den Ergebnissen ging hervor, dass die Rate des PFS im Monat 12 unter Pembrolizumab ca. doppelt so hoch war wie unter Ipilimumab: 37,7% in der Kohorte unter Pembrolizumab alle 2 Wochen (Hazard-Ratio [HR]: 0,60; 95 %-KI: 0,49–0,74) und 36,3 % in der Kohorte unter Pembrolizumab alle 3 Wochen (HR: 0,59; 95 %-KI: 0,48–0,73), verglichen mit 17,2 % unter Ipilimumab.
Die ORR betrug in der Kohorte unter Pembrolizumab alle 2 Wochen 36,2 % (95 %‑KI: 30,6–42,1) und in der Kohorte unter Pembrolizumab alle 3 Wochen 36,1% (95 %-KI: 30,4-42,1), verglichen mit 12,9% unter Ipilimumab (95 %-KI: 9,2–17,5). Im Pembrolizumab-Arm wurden weiterhin keine therapiebedingten Todesfälle beobachtet. Auch im Ipilimumab-Arm traten – außer dem bereits zuvor gemeldeten – keine weiteren therapiebedingten Todesfälle auf. Nebenwirkungen der Grade 3 bis 5 waren unter Pembrolizumab seltener als unter Ipilimumab. Ereignisse der Grade 3 bis 4 traten bei 15,1% der Patienten unter Pembrolizumab alle 2 Wochen, bei 12,6 % der Patienten unter Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 19,9 % der Patienten unter Ipilimumab auf. Nebenwirkungen deckten sich mit den bereits veröffentlichten Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab und umfassten u. a. Hypothyreose, Hyperthyreose, Colitis, Hepatitis, Hypophysitis, Pneumonitis, Diabetes mellitus Typ 1, Uveitis, Myositis und Nephritis.

Auf dem SMR-Kongress wurden zu KEYNOTE-006 auch Ergebnisse einer vorab festgelegten Auswertung neuer Patientenbefragungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of Life, HRQoL) vorgestellt. Diese basieren auf Parametern wie der körperlichen, emotionalen, kognitiven und sozialen Funktionsfähigkeit und wurden mit Hilfe des Core Quality of Life Questionnaire der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) erfasst. Es zeigte sich, dass die HRQoL unter Pembrolizumab besser aufrechterhalten werden konnte als unter Ipilimumab. So betrug in Woche 12 die Veränderung gegenüber Baseline in der Gruppe unter Pembrolizumab alle 2 Wochen -2,3 (95 %-KI: -5,21 bis 0,62), in der Gruppe unter Pembrolizumab alle 3 Wochen -2,6 (95 %-KI: -5,44 bis 0,23) und im Ipilimumab-Arm -9,9 (95 %-KI: -13,01 bis -6,72).

Darüber hinaus war Pembrolizumab mit einem günstigeren Symptomprofil assoziiert. Patienten in den Pembrolizumab-Armen zeigten einen geringeren Anstieg gegenüber Baseline für die Symptome Fatigue, Schmerz, Dyspnoe, Appetitlosigkeit und Diarrhö. Somit verschlechterten sich diese Symptome unter Pembrolizumab zwar, jedoch in geringerem Maße als unter Ipilimumab. Zudem trat unter Pembrolizumab gegenüber Baseline eine Besserung in Bezug auf Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen ein, während sich diese Symptome unter Ipilimumab verschlechterten.
 

(1) T-VEC ist in der EU noch nicht zugelassen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat im Oktober 2015 eine positive Empfehlung für T‑VEC (IMLYGIC®) zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem malignen Melanom abgegeben.

MSD
 
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