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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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30. November 2015

Epigenom-Editierung: Epigenetische Ansätze mit Fusionsproteinen

Krebserkrankungen gehen in der Regel mit Änderungen im Genom der Tumorzellen einher (Mutationen), außerdem kommt es aber auch zu umfassenden epigenetischen Änderungen. Hierbei werden dann z.B. die Zellteilung inhibierende Gene abgeschaltet oder das Ablesen von sog. Onkogenen wird stimuliert, deren Genprodukte die Zellteilung fördern. Interessanterweise sind epigenetische Änderungen (im Gegensatz zu den genetischen Mutationen) reversibel, was die Perspektive einer epigenetischen Tumorbehandlung eröffnet. Ziel dieses Projekts war es, das Ablesen von Onkogenen abzuschalten.

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Die Funktion einer Zelle wird zum einen von der Erbinformation bestimmt, dem Genom, zum anderen von den Instruktionen, wie dieses Genom zu verwenden ist, z.B. ob bestimmte Gene an- oder abgeschaltet werden. Diese Instruktionen sind in chemischen Modifikationen der DNA und der DNA verpackenden Proteine kodiert, die man heute als epigenetisch bezeichnet.

Ziel des Projekts war, DNA-Methylierung als reprimierendes epigenetisches Signal gezielt neu zu etablieren und dadurch das Ablesen von Onkogenen abzuschalten. Dies sollte mit künstlich hergestellten Fusionsproteinen erfolgen, die einen Anteil haben, der gezielt an die regulatorischen Regionen eines Onkogens bindet, und einen zweiten Anteil, der dann dort DNA-Methylierung einfügt und damit das Gen stilllegt. Diese Vorgehensweise wird als Epigenom-Editierung bezeichnet, und sie hat weitreichende medizinische Anwendungsmöglichkeiten, die wesentlich über die Tumortherapie hinausgehen.

Wir konnten experimentell zeigen, dass die gezielte Methylierung an zwei unterschiedlichen Genen erfolgreich etabliert werden konnte und dies, wie beabsichtigt, das Ablesen der entsprechenden Onkogene verhindert. In einem Fall konnten wir auch zeigen, dass diese Genrepression die Teilungsrate einer Tumorzelllinie in Zellkulturen verringert, womit das Potential einer epigenetischen Tumortherapie illustriert wird. Zukünftige Studien sollen nun zeigen, ob der tumorinhibierende Effekt der Methylierung von Onkogenen auch in lebenden Organismen beobachtet werden kann. In einer Kooperation mit Frau Dr. Thomas und Herrn Prof. Dr. Zanger vom Institut für Klinische Pharmakologie der Robert Bosch Klinik in Stuttgart, haben wir allerdings auch beobachtet, dass die epigenetischen Veränderungen, die von uns gezielt in das Genom eingebracht wurden, anders als vermutet, nicht stabil sind, sondern im Laufe der Zeit wieder verlorengehen. Weitere Grundlagenforschung wird nötig sein, um die Dynamik epigenetischer Regulationsnetzwerke besser zu verstehen, und auf der Basis dieses Wissens eine stabile Regulation der Epignetik zu erreichen, die dann klinisch anwendbar sein könnte.

Wilhelm Sander-Stiftung
Literatur:

Bashtrykov P, Kungulovski G, Jeltsch A.Correction of aberrant imprinting by allele specific epigenome editing. Clin Pharmacol Ther. 2015 Article first published online: 25 NOV 2015, DOI: 10.1002/cpt.295
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.295/abstract

 
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