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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. Juli 2015

Epigenetik: Gleichzeitige Methylierung in NEUROG1 und CDKN2A (p16) bei männlichen CRC-Patienten unter FOLFOX adjuvant mit schlechterem Überleben assoziiert

Chromosomeninstabilität (CIN), Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und CpG-Insel-Methylator-Phänotypen (CIMP) gelten als drei unterschiedliche pathogenetische Mechanismen beim Kolorektalkarzinom (CRC). Umfangreiche Methylierung der CpG-Inseln steht dabei für einen bestimmten molekularen Subtyp: Das CIMP-positive CRC findet sich eher in proximalen Abschnitten, bei älteren und weiblichen Patienten, der Tumor ist pathologisch eher gering differenziert. Die Interaktion solcher Charakteristika und der prognostische Einfluss des Methylierungsstatus sind bisher nicht klar definiert.

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Die prognostische Rolle der Promoter-Methylierung wurde geprüft anhand von 8 CpG-Insel-Methylator-Phänotypen (CACNA1G, CDKN2A (p16), CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 und SOCS1) bei 497 koreanischen CRC-Patienten (Stadium II-III) nach kurativer Resektion und adjuvanter FOLFOX-Therapie. Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben wurden in den Subgruppen verglichen nach Methylierungsstatus und Analyse klinisch-pathologischer Eigenschaften.

36,4% der Patienten wiesen mindestens eine Methylierung auf: am häufigsten waren Methylierungen in den Loci CRABP1, NEUROG1 und CDKN2A (p16). 30,6% hatten 1-4 methylierte Loci (CIMP-low), 5,8% 5 Loci oder mehr (CIMP-high). 63,6% waren CIMP-negativ.

Bei 7,9% aller Patienten lag gleichzeitig eine Methylierung der Gene NEUROG1 und CDKN2A (p16) vor.

CIMP-Positivität war häufiger anzutreffen bei Frauen, proximaler Tumorlokalisation, Histologie eines muzinösen Adenokarzinoms, hohe Mikrosatelliteninstabilität sowie BRAF-Mutation.
CIMP-negative Tumoren waren öfter mit Übergewicht assoziiert als CIMP-positive.

Der CIMP-high-Status war nicht mit dem Überleben assoziiert. CIMP-positive Patienten hatten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 89,7% gegenüber 91,1% der CIMP-negativen Tumoren.
 

Gleichzeitige Methylierung von NEUROG1 und CDKN2A (p16) für Männer prognostisch negativ

Die gleichzeitige Methylierung von NEUROG1 und CDKN2A (p16) ging mit einem kürzeren OS und DFS einher: Männliche Patienten hatten bei gleichzeitiger Methylierung von NEUROG1 und CDKN2A (p16) ein 5-Jahres-Überleben von nur 61,6%  gegenüber 91,7% der Männer ohne diese Methylierungen (p<0,001) sowie bei Frauen mit diesen Methylierungen 95,0% und 92,8% ohne (p = 0,78).

Die Studienkohorte war homogen, allerdings lässt sich nicht sagen, ob die schlechtere Prognose aufgrund der beiden methylierten Gene NEUROG1 und CDKN2A (p16) mit der zugrundeliegenden Biologie oder mit einer Resistenz auf die adjuvante Chemotherapie entstanden ist. Die Diskrepanz im Outcome zwischen Männern und Frauen sollte weiter untersucht werden.

(übers. v. Red.)

Literatur:

Dae-Won Lee, Sae-Won Han, Yongjun Cha et al. Different prognostic effect of CpG island methylation according to sex in colorectal cancer patients treated with adjuvant FOLFOX. Clinical Epigenetics 2015, 7:63, doi:10.1186/s13148-015-0106-0. http://www.clinicalepigeneticsjournal.com/content/7/1/63

 
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