Donnerstag, 14. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
31. Juli 2015

CHMP empfiehlt EU-Zulassung für die Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib für Patienten mit Melanom und BRAF-V600-Mutation

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Commitee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) empfiehlt die EU-Zulassung für die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®)  und Trametinib (Mekinist®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (1). Dies hat Novartis Pharma am 24. Juli bekannt gegeben.

Die CHMP-Empfehlung für Dabrafenib und Trametinib unterstreicht die Bedeutung dieser Kombination aus zielgerichteten Therapien für Patienten mit der schwersten Form von Hautkrebs. Sie basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v. Die Studie COMBI-d zeigte, dass mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie erreicht werden kann (Median 25,1 vs. 18,7 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,71; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,55-0,92; p=0,011). Von den Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten hatten, waren nach einem Jahr noch 74% am Leben, nach zwei Jahren 51% – gegenüber 68% bzw. 42% von denjenigen, die nur Dabrafenib erhalten hatten (2). Die COMBI-v-Studie zeigte, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Monotherapie mit Vemurafenib erzielt (Median für die Kombination nicht erreicht vs. 17,2 Monate; HR: 0,69; 95%-KI 0,53-0,89; p=0,005). In der COMBI-v-Studie lag die 1-Jahres-Überlebensrate mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei 72%, mit der Vemurafenib-Monotherapie bei 65% (3). Die Ergebnisse zur Sicherheit waren in diesen Studien vergleichbar mit denen, die bisher mit der Kombination beobachtet wurden; es traten keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse auf (2,3). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die in beiden Studien bei mindestens 20% der Patienten auftraten, waren Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall (Diarrhö), Hautausschlag, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Erbrechen, Bluthochdruck und Husten (2,3). Unerwünschte Ereignisse oder Toxizitäten waren im Allgemeinen mit supportiven therapeutischen Maßnahmen, wie sie in den Fachinformationen (4,5) angegeben sind, gut beherrschbar.

Die Europäische Kommission wird die Empfehlung des CHMP prüfen und ihre Zulassungsentscheidung, die für alle 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie für Island, Norwegen und Liechtenstein gültig ist, voraussichtlich innerhalb der nächsten 3 Monate bekanntgeben.

Das metastasierte Melanom ist die schwerwiegendste und lebensbedrohlichste Art von Hautkrebs (6) und mit niedrigen Überlebensraten assoziiert: Nach 5 Jahren sind von den Patienten im späten Stadium der Erkrankung noch etwa 20% am Leben (7). Jedes Jahr werden weltweit ungefähr 200.000 neue Fälle von Melanom diagnostiziert (8), von denen etwa die Hälfte BRAF-Mutationen aufweisen (7,9). Die BRAF-Mutationen lassen sich durch Gentests nachweisen, und die Ergebnisse können für die Prognose und für die Wahl der richtigen Therapie entscheidend sein (7).

Die COMBI-d-Studie

COMBI-d ist eine zulassungsrelevante randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib und des MEK-Inhibitors Trametinib bei Patienten mit nicht-resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-mutiertem Melanom der Haut mit der Kombination aus Dabrafenib und Placebo verglichen wurde. In die Studie wurden in Zentren in Australien, Europa und Nord- und Südamerika 423 Patienten eingeschlossen. Primärer Endpunkt dieser Studie war das durch die Prüfärzte bestimmte progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS), Gesamtansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR) und Sicherheit. Es gab kein Crossover zwischen den Therapiearmen (2).

Ein Update der Ergebnisse der COMBI-d-Studie zeigte, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie erzielte (Median 25,1 vs. 18,7 Monate; HR: 0,71; 95%-KI 0,55-0,92; p=0,011). Von den Patienten, die die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib erhielten, lebten nach einem Jahr noch 74% und nach zwei Jahren 51% gegenüber 68% und 42% von denen, die nur Dabrafenib bekommen hatten. Die Analyse zeigte außerdem ein medianes PFS von 11,0 Monaten, eine ORR von 69% und eine mediane DoR von 12,9 Monaten für die Kombination. Die Ergebnisse zur Sicherheit bestätigten das bisher bekannte Profil für die Kombination ebenso wie für die Dabrafenib-Monotherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitseinschränkungen beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 20%) im Kombinationsarm waren Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall (Diarrhö), Hautausschlag, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Bluthochdruck, Erbrechen, Husten und periphere Ödeme. Bei Patienten im Kombinationsarm musste häufiger als im Dabrafenib-Monotherapiearm aufgrund von Nebenwirkungen die Dosierung modifiziert werden. Unter der Kombinationsbehandlung wurde eine höhere Inzidenz (52% vs. 25%) und ein höherer Schweregrad von Fieber (Grad 3: 7%, n=15 vs. 2%, n=4) beobachtet als unter der Dabrafenib-Monotherapie. Dagegen war die Inzidenz kutaner Plattenepithelkarzinome inklusive Keratoakanthome im Kombinationsarm (3%, n=6) niedriger als im Dabrafenib-Monotherapiearm (9%, n=20). Aufgrund von Nebenwirkungen musste die Behandlung bei 11% der Patienten im Kombinations- (n=24) und bei 7% im Monotherapiearm (n=14) abgebrochen werden (2).

Die COMBI-v-Studie

COMBI-v war eine offene, zweiarmige Phase-III-Studie, in der die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-mutiertem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer Vemurafenib-Monotherapie verglichen wurde. Primärer Endpunkt dieser Studie war das OS (3).

Die Ergebnisse der COMBI-v-Studie zeigten eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 31% unter der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie (HR: 0,69; 95%-KI 0,53-0,89; p=0,005). Nach 12 Monaten lag die OS-Rate für die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei 72%, für die Vemurafenib-Monotherapie bei 65%. Die Analyse zeigte außerdem ein medianes PFS von 11,4 Monaten, eine ORR von 64% und eine mediane DoR von 13,8 Monaten für die Kombination. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Dabrafenib und Trametinib (≥ 30%) waren Fieber (Pyrexie), Übelkeit, Durchfall (Diarrhö) und Schüttelfrost. Im Kombinationsarm hatten mehr Patienten Nebenwirkungen, die zu Dosismodifikationen führten als im Monotherapiearm. Im Kombinationsarm kam es hingegen im Vergleich zum Vemurafenib-Arm seltener zu Hautausschlag (22%, n=76 vs. 43%, n=149), Photosensitivität (4%, n=13 vs. 22%, n=78), Hand-Fuß-Syndrom (4%, n=14 vs. 25%, n=87), Papillomen der Haut (2%, n=6 vs. 23%, n=80), Plattenepithelkarzinomen bzw. Keratoakanthomen (1%, n=5 vs. 18%, n=63) und Hyperkeratosen (4%, n=15 vs. 25%, n=86). Fieber und Blutungen waren im Kombinationsarm häufiger als im Vemurafenib-Arm (53%, n=184 vs. 21%, n=73 bzw. 18%, n=62 vs. 7%, n=25). Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Therapiearmen nahezu gleich: 13% (n=44) im Kombinations- gegenüber 12% (n=41) im Monotherapiearm (3).

Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib ist für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E/K-Mutation bisher unter anderem in den USA, Australien und Kanada zugelassen.

Dabrafenib und Trametinib hemmen verschiedene Kinasen aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen – nämlich BRAF bzw. MEK1/2 – im RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionsweg, der eine Rolle beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren spielt. Die Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib verlangsamt das Tumorwachstum effektiver als jede der Substanzen für sich alleine. Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird in einem laufenden klinischen Studienprogramm in zahlreichen Studienzentren weltweit bei einer Vielzahl von Tumortypen untersucht.

Dabrafenib und Trametinib sind in mehr als 35 Ländern weltweit, einschließlich USA und EU, als Einzelsubstanzen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen.

Novartis
Literatur:

(1)    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002604/smops/Positive/human_smop_000861.jsp&mid=WC0b01ac058001d127 zuletzt aufgerufen am 30. Juli 2015.
(2)    Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [published online May 30, 2015]. Lancet. 2015.
(3)    Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30-39.
(4)    Fachinformation Tafinlar® (Dabrafenib) 50mg, 75 mg Hartkapseln; Stand: Mai 2015.
(5)    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204114s001lbl.pdf
(6)    A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at:http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Accessed June 8, 2015.
(7)    Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed June 8, 2015.
(8)    GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer. Available at: http://globocan.iarc.fr/. Accessed June 8, 2015.
(9)    Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2013; 49(5):1073-1079.

 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017