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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Mai 2016

EU-Zulassung für Nivolumab + Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms

Bristol-Myers Squibb gab jetzt bekannt, dass die Europäische Kommission Opdivo® (Nivolumab) in Kombination mit Yervoy® (Ipilimumab) für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom zugelassen hat (1). Dies ist die erste und bisher einzige zugelassene Kombinationstherapie von zwei immunonkologischen Wirkstoffen in der Europäischen Union (EU). Nivolumab ist damit als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt (1). Die Zulassung gilt für alle 28 Mitgliedsstaaten der EU. Sie basiert auf Daten der Studie CheckMate -067, die im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde (2).
Im Rahmen dieser doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde erstmals durch die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab sowie einer Monotherapie mit Nivolumab ein Vorteil in Bezug auf das PFS und die objektiven Ansprechraten (ORR) bei Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab erzielt – und das unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus. Das Verträglichkeitsprofil war mit dem früherer Studien zur Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab vergleichbar. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren durch etablierte Algorithmen beherrschbar. Dr. James Larkin, The Royal Marsden Hospital in London, UK, Erstautor der Studienpublikation, erklärte: „Mit dieser Zulassung steht Patienten in Europa nun eine Kombinationstherapie aus zwei immunonkologischen Wirkstoffen, Nivolumab und Ipilimumab, zur Verfügung, die in einer randomisierten Phase-III-Studie ein überlegenes progressionsfreies Überleben und Ansprechen gegenüber einer Monotherapie mit Ipilimumab erzielen konnte. Das sind wirklich gute Nachrichten für Ärzte und Patienten, da es sich um eine wichtige neue Behandlungsoption handelt, die potentiell einen günstigeren Krankheitsverlauf bewirken kann.” In der Studie CheckMate -067 verringerte die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab bei nicht-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom das Risiko für eine Krankheitsprogression um 58% (Hazard Ratio [HR] für Tod oder Krankheitsprogression: 0,42; 99,5%-KI: 0,31–0,57; p < 0,001). Die Monotherapie mit Nivolumab reduzierte das Risiko für eine Krankheitsprogression im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab um 45% (HR für den Vergleich mit Ipilimumab: 0,57; 99,5%-KI: 0,43–0,76; p < 0,001). Das mediane PFS betrug nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate (95%-KI: 8,9–16,7), unter der Monotherapie mit Nivolumab 6,9 Monate (95%-KI: 4,3–9,5) und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 2,89 Monate (95%-KI: 2,8–3,4).

Die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab sowie die Monotherapie mit Nivolumab erzielten darüber hinaus höhere ORR (58% und 44%; p < 0,0001) als die Monotherapie mit Ipilimumab (19%). Die mediane Ansprechdauer wurde unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab nicht erreicht. Unter der Monotherapie mit Nivolumab betrug die mediane Ansprechdauer 22,3 Monate gegenüber 14,4 Monaten unter der Monotherapie mit Ipilimumab. Auf Grundlage einer im Voraus geplanten, deskriptiven Analyse der Daten der Studie CheckMate -067 schloss sich die Europäische Kommission der Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) an und ergänzte die breite Indikation um ein informatives Statement. Dieses besagt, dass – im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab – eine Verlängerung des PFS durch die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab nur bei Patienten mit geringer Tumor-PD-L1-Expression nachgewiesen ist. Die Gesamtansprechraten waren über alle Grade der PD-L1-Expression unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab höher als unter der Monotherapie mit Nivolumab.

Die Zulassung basiert außerdem auf unterstützenden Daten der Phase-II-Studie CheckMate -069, die im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde (3). Im Rahmen dieser Studie erzielte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 11 Monaten eine objektive Ansprechrate von 61% (95%-KI: 48,9-72,4). Dies war der primäre Endpunkt der Studie. Im Vergleich dazu betrug die objektive Ansprechrate unter der Monotherapie mit Ipilimumab 11% (95 %-KI: 3-25,4). Die geschätzten 12- und 18-Monats-Überlebensraten für das OS betrugen unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 79% (95 %-KI: 67-87) bzw. 73% (95%-KI: 61-82) und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 62% (95%-KI: 44-75) bzw. 56% (95%-KI: 39-70). Die OS-Daten basieren auf einer im Voraus geplanten, exploratorischen Analyse von Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom.

Emmanuel Blin, Senior Vice President, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb, erklärte: „Die Zulassung der Kombinationstherapie von Nivolumab mit Ipilimumab für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ist ein wichtiger Schritt in unserem Bestreben, innovative Behandlungsansätze zu entwickeln, die den Krankheitsverlauf in diesem Stadium positiv beeinflussen können. Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab ist die erste und bisher einzige zugelassene Kombination aus immunonkologischen Wirkstoffen, die besser wirkt als Ipilimumab. Wir freuen uns sehr, Patienten mit einem fortgeschrittenem Melanom in Europa nun diese neue Behandlungsoption anbieten zu können.”

Zulassungsrelevante Phase-III-Studie zeigt überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

CheckMate -067 ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie, in deren Rahmen Nivolumab sowohl in Kombination mit Ipilimumab als auch als Monotherapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab untersucht wurde. Die Studie umfasste nicht-vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Wildtyp oder BRAF-Mutation. In der Studie wurden insgesamt 945 Patienten randomisiert einer Behandlung mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab (Nivolumab 1 mg/kg Körpergewicht plus Ipilimumab 3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede dritte Woche für 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede zweite Woche; n = 314), einer Monotherapie mit Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede zweite Woche; n = 316) oder einer Monotherapie mit Ipilimumab (3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede dritte Woche für 4 Dosen, gefolgt von Placebo jede zweite Woche; n = 315) zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Grad der PD-L1-Expression (≥ 5% vs. < 5%), dem BRAF-Status sowie dem M-Stadium gemäß Einteilung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Patienten wurden bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Die co-primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und das OS wird weiter beobachtet. Darüber hinaus wurden die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer bewertet.

Die Ergebnisse der Studie zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (p < 0,0001) oder mit Nivolumab als Monotherapie (p < 0,0001) behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Ipilimumab als Monotherapie behandelt wurden. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten war das Risiko für eine Krankheitsprogression bei Patienten mit nicht-vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab um 58% verringert im Vergleich zu Patienten unter der Monotherapie mit Ipilimumab (HR für Tod oder Krankheitsprogression: 0,42; 99,5%-KI: 0,31-0,57; p < 0,001). Die Monotherapie mit Nivolumab konnte das Risiko der Krankheitsprogression um 45 % (HR für den Vergleich mit Ipilimumab: 0,55; 99,5%-KI: 0,43–0,76; p < 0,001) im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab reduzieren. Nach einer Beobachtungszeit von mindestens 18 Monaten betrug das mediane PFS für die Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate (95%-KI: 8,9-16,7), für die Monotherapie mit Nivolumab 6,9 Monate (95%-KI: 4,3-9,5) und für die Monotherapie mit Ipilimumab 2,89 Monate (95%-KI: 2,8–3,4). Darüber hinaus erzielten die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab sowie die Monotherapie mit Nivolumab höhere ORR im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab (58% bzw. 44%; p < 0,0001; vs. 19%). Bei 12% (38/314) der mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelten Patienten wurde ein vollständiges Ansprechen und bei 46% (143/314) ein teilweises Ansprechen beobachtet. Von den mit Nivolumab als Monotherapie behandelten Patienten zeigten 10% (31/316) ein vollständiges Ansprechen und 34% (107/316) ein teilweises Ansprechen. In der Gruppe, die Ipilimumab als Monotherapie erhielten, wurde bei 2 % (7/315) der Patienten ein vollständiges Ansprechen und bei 17% (53/315) ein teilweises Ansprechen beobachtet. Die mediane Ansprechdauer wurde unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab nicht erreicht (0+-24+ Monate). Unter der Monotherapie mit Nivolumab betrug die mediane Ansprechdauer 22,3 Monate (0+-23+) und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 14,4 Monate (1,4-22,3+).

CheckMate -069 ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-II-Studie, in deren Rahmen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab als Monotherapie bei 142 Patienten mit nicht-vorbehandeltem nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom untersucht wurde. Die Studie umfasste Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sowohl mit BRAF-Wildtyp als auch BRAF-Mutation. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem BRAF-Mutationsstatus. Der primäre Endpunkt war die ORR von Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS von Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren, die ORR von Patienten mit mutationspositiven BRAF-Tumoren und die Sicherheit. Zu den explorativen Endpunkten zählte das OS. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 11 Monaten erzielte die Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom eine ORR von 61% (95%-KI: 48,9-72,4) im Vergleich zu 11% (95%-KI: 3-25,4) bei der Monotherapie mit Ipilimumab. Die geschätzten 12- und 18-Monats-Überlebensraten betrugen unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 79% (95%-KI: 67-87) bzw. 73% (95%-KI: 61-82), und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 62% (95%-KI: 44-75) bzw. 56% (95%-KI: 39-70).

Auf Grundlage der gepoolten Daten aus drei Studien, in deren Rahmen die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab untersucht wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet von ≥ 10% der Patienten): Hautausschlag (51%), Fatigue (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Fieber (19%), Appetitlosigkeit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Abdominalschmerz (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%). Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer ausgeprägt (Grad 1 oder 2). In der Studie CheckMate -067 trat bei 48% (151/313) der mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelten Patienten eine erste Nebenwirkung des Grades 3 oder 4 in der initialen Phase der Kombinationstherapie auf. Von den Patienten, die die Behandlung bis in die Phase der Monotherapie fortsetzten, zeigten 25% (37/147) mindestens eine Nebenwirkung des Grades 3 oder 4 während der Phase der Monotherapie.
Bristol-Myers Squibb
Literatur:
(1) Fachinformation Opdivo®. Stand Mai 2016.
(2) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23–34.
 
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