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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. Juli 2013

EU-Zulassung von Bosutinib schließt medizinische Versorgungslücke bei chronischer myeloischer Leukämie

Mit der bedingten EU-Zulassung („Conditional Marketing Authorization“) des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) Bosulif®* (Bosutinib) ist das Behandlungsspektrum bei der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (CML) um eine neue wirksame Therapieoption erweitert worden. "Mit Bosutinib haben wir nun eine neue, viel versprechende Therapiemöglichkeit für Patienten, für die Imatinib, Dasatinib und Nilotinib keine geeignete Behandlungsoption darstellen", resümierte Prof. Dr. Tim Brümmendorf, Uniklinikum Aachen, auf der Launch-Pressekonferenz von Pfizer Oncology. So wirke Bosutinib auch bei den meisten BCR-ABL-Mutationen, die mit einer Resistenzbildung gegenüber Imatinib assoziiert werden. Zudem unterscheide sich Bosutinib mit seinem differenzierten Verträglichkeitsprofil von den anderen TKI und könne damit eine Alternative bei möglichen Unverträglichkeitsreaktionen unter der vorherigen TKI-Therapie oder bei bestehenden Komorbiditäten sein, ergänzte PD Dr. Philipp le Coutre, Charité Universitätsmedizin Berlin.

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Mit der Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe wie Imatinib und den Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation konnte die Prognose von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie erheblich verbessert werden. Dennoch besteht auch in dieser Indikation weiterhin ein großer Bedarf an neuen therapeutischen Optionen, da die bereits verfügbaren Therapien nicht für alle Patienten geeignet sind. "Trotz großer Erfolge beobachten wir in der Langzeitanwendung noch immer die Bildung von Resistenzen und Intoleranzen gegenüber den Tyrosinkinaseinhibitoren", erläuterte Brümmendorf in seinem Vortrag. Bosutinib ist ein dualer Inhibitor der Abl- und Src-Kinasen und zeigte in der Studie 200 (s.u.) eine gute Wirksamkeit bei den meisten BCR-ABL-Mutationen inklusive derer, die mit klinischen Resistenzen gegen Dasatinib und Nilotinib verbunden sein  können (1,2,4).

In der Studie 200, einer einarmigen open-label Phase I/II-Studie mit mehr als 500 Patienten mit Ph+ CML, die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor vorbehandelt wurden (3) und die die Grundlage für die bedingte Zulassung bildete, konnte für Bosutinib eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden. "In allen untersuchten Patientengruppen in chronischer Phase der CML konnte ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) bei mindestens 30% der Patienten gezeigt werden", referierte Brümmendorf. In einer Kohorte von Patienten in der chronischen Phase (n=118), die mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI der 2. Generation vorbehandelt waren und aufgrund von Resistenzen oder Intoleranzen auf Bosutinib umgestellt wurden, konnten nach einem medianen Follow-up von 28,5 Monaten 39% ein MCyR (= partielles + komplettes zytogenetisches Ansprechen) und 31% ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichen oder erhalten (4). Zudem wiesen 73% ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) auf (4).

Differenziertes Verträglichkeitsprofil von Bosutinib

Neben der klinischen Wirksamkeit liegt das Potenzial von Bosutinib auch in seinem differenzierten Verträglichkeitsprofil begründet. Anders als die anderen TKI hemmt Bosutinib spezifisch das bcr-abl-Fusionsprotein und die Tyrosinkinase Src, c-KIT und den PDGF-Rezeptor jedoch nur minimal und nicht in klinisch relevantem Ausmaß (5,6). Die Blockade von c-KIT und PDGFR könnte möglicherweise mit dem Auftreten bestimmter Toxizitäten in Verbindung stehen (5,6,7).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen initiale Diarrhoen, die zeitlich begrenzt auftreten und gut behandelbar sind, sowie weitere typische unter TKI auftretende unerwünschte Ereignisse wie Übelkeit, Hautauschlag oder Fatigue (1,4). Hochgradige Komplikationen traten selten auf. "Insgesamt konnten wir in den Studien ein günstiges hämatologisches Toxizitätsprofil feststellen", fasste Brümmendorf das differenzierte Verträglichkeitsprofil von Bosutinib zusammen.

Patienten, die von einer Therapie mit Bosutinib profitieren

PD Dr. Philipp le Coutre sieht den großen Vorteil der weiteren Therapieoption mit Bosutinib nicht nur in den guten Response-Daten bei den vorbehandelten Patienten, sondern auch im Hinblick auf das gesamtinternistische Bild des Patienten und dabei vor allem auf Verträglichkeitsaspekte. "Wir sind sehr froh darüber, viele therapeutische Optionen zur Verfügung zu haben, die sich im Verträglichkeitsprofil unterscheiden und damit eine individualisierte auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene Behandlung ermöglichen", betonte le Coutre. "Bei spezifischen Komorbiditäten und potentiellen Risikofaktoren der Patienten, vor allem pulmonaler und kardiovaskulärer Natur, haben wir nun mit Bosutinib eine wirksame Alternative", hob le Coutre hervor. Einen patientenrelevanten Vorteil von Bosutinib erkennt le Coutre auch in der einmal täglichen Einnahme, die unabhängig von der Tageszeit zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen sollte (1). Die Medikamenteneinnahme lasse sich gut in den Alltag integrieren und könne dadurch mit dazu beitragen, die Compliance von CML-Patienten zu unterstützen.

Mit Bosutinib stehe ein weiterer TKI für die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie zur Verfügung, der sich im Wirkprofil von anderen Optionen unterscheidet und so auch bei Patienten wirksam und verträglich sein könne, für die Imatinib, Dasatinib und Nilotinib keine geeignete Behandlungsoption darstellen, lautete das einhellige Fazit der Veranstaltung. Bosutinib schließe damit eine weitere medizinische Versorgungslücke in der Behandlung der CML.

* Bosulif® ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver Chronischer Myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.


Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Bosulif®, Stand März 2013.
(2) Redaelli S et al. Three novel patient-derived BCR/ABL mutants show different sensitivity to second and third generation tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 2012 Nov; 87(11):E125-128.
(3) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00261846?term=bosutinib&rank=12.
(4) Khoury HJ et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012; 119(15):3403-3412.
(5) Amsberg GK, Koschmieder S. Profile of bosutinib and its clinical potential in the treatment of chronic myeloid leukemia. Onco Targets Ther 2013; 6:99-106.
(6) Giles FJ et al. Class effects of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23:1698-1707.
(7) Irvine E, Williams C. Treatment-, patient-, and disease-related factors and the emergence of adverse events with tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia. Pharmacotherapy 2013 Apr 3. doi: 10.1002/phar.1266. Epub ahead of print

Quelle: Pfizer -Pressekonferenz zur bedingten EU-Zulassung von Bosutinib ("Conditional Marketing Authorization") "Neue Therapieoption schließt medizinische Versorgungslücke – Bosutinib (Bosulif) bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)", München, 14. Mai 2013.
 
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