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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. September 2012

EU-Zulassung für Ruxolitinib: Erste medikamentöse Therapie für Patienten mit Myelofibrose

Die europäische Kommission hat den JAKA1/2-Inhibitor Jakavi® (Ruxolitinib) als erste medikamentöse Therapie zugelassen zur Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose (3). Basis für die Zulassung sind die signifikanten Ergebnisse der Phase-III-Studien COMFORT-I und -II. Darin werden Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo (COMFORT-I) bzw. versus BATB (COMFORT-II) bei Patienten mit primärer sowie sekundärer Myelofibrose (MF) nachgewiesen (1,2).

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Schnell und anhaltend die Last der Myelofibrose mindern

Der deutliche klinische Nutzen der Ruxolitinib-Therapie zeigt sich sowohl in der COMFORT-I- wie auch in der COMFORT-II-Studie: Unter dem dual wirkenden JAK1/2-Inhibitor wird signifikant häufiger ein Ansprechen – definiert als mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens im Vergleich zum Ausgangswert – versus Placebo (p<0,0001) oder BAT (p<0,0001) beobachtet. In der COMFORT-I-Studie erzielten 41,9% der Patienten unter dem JAK1/2-Inhibitor in Woche 24 dieses Ansprechen (versus 0,7% unter Placebo; p<0,0001) (1).

In der Studie COMFORT-II wurde das Ansprechen in Woche 48 im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie ermittelt. Dieses erreichten 28,5% der Patienten unter Ruxolitinib und kein Patient unter BAT (p<0,0001). Bei 97,0% der mit dem JAK1/2-Inhibitor behandelten Patienten verringerte sich das Milzvolumen (2). Dabei reduzierte Ruxolitinib die Splenomegalie unabhängig vom JAK2 V617F-Mutationsstatus (1,2).

Mit Ruxolitinib weniger Symptome und mehr Lebensqualität

Zudem profitieren die Patienten unter Ruxolitinib von einem signifikanten Rückgang der MF-bedingten, konstitutionellen Symptome und einer damit assoziierten Verbesserung der Lebensqualität (1,2). In der COMFORT-I-Studie erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in Woche 24 eine auf den Ausgangswert bezogene Verbesserung von ≥50% des Gesamt-SymptomwertesC  (45,9% bzw. 5,3%, p<0,0001). Zudem betrug in Woche 24 die mittlere Änderung des allgemeinen Gesundheitszustands-/Lebensqualitäts-WertesD  +12,3 bzw. -3,4 (p<0,0001) unter Ruxolitinib bzw. Placebo (1).

In der COMFORT-II-Studie verbesserte sich die Lebensqualität der MF-Patienten unter Ruxolitinib deutlicher als unter BAT (in Woche 48 +9,1 versus +3,4 Punkte auf der EORTC QLQ-C30-Skala). Auch die Fähigkeit am Alltag teilzunehmen (Rollenfunktion im Alltag) wurde durch den JAK1/2-Inhibitor positiv beeinflusst, während Patienten unter BAT in Woche 48 stärker eingeschränkt waren als zu Studienbeginn (+9,9 versus  5,4 Punkte) (2). Zudem verbesserten sich unter Ruxolitinib im Vergleich zum Studienbeginn SymptomeD wie Fatigue (-12,8 Punkte in Woche 48 versus Ausgangswert), Schlaflosigkeit (-12,3 Punkte in Woche 48 versus Ausgangswert) sowie Appetitlosigkeit (8,2 Punkte in Woche 48 versus Ausgangswert). Patienten unter BAT schilderten im gleichen Zeitraum eine subjektiv empfundene Verschlechterung dieser Symptome (jeweils +0,4, +6,0 und +9,5 Punkte) (2). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass unter Ruxolitinib - der ersten zugelassenen medikamentösen MF-Therapie – die Symptome weniger stark ausgeprägt werden, wodurch die Patienten eine höhere Lebensqualität erreichen und wieder am normalen Alltag teilnehmen können.

Ruxolitinib: Gut verträgliche Therapie

Die Therapie mit dem JAK1/2-Inhibitor ist generell gut verträglich. Unter Ruxolitinib auftretende hämatologische Nebenwirkungen wie Anämien und Thrombozytopenien waren durch Dosisanpassungen gut handhabbar und führten in beiden zulassungsrelevanten Studien selten zu Therapieabbrüchen (1,2). Die Mehrzahl der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sind Grad 1 und 2. Dabei treten in der COMFORT-II-Studie unter Ruxolitinib Diarrhö, periphere Ödeme und Schwäche (Grad 1-4) am häufigsten auf, wobei unter BAT öfter schwerwiegende Nebenwirkungen zu beobachten waren (2).

Über COMFORT-I-Studie (1)

Die COMFORT-I-Studie ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer und sekundärer MF (PPV-MF und PET-MF) untersucht. Insgesamt wurden 309 Patienten in den USA, Kanada und Australien in diese von dem Unternehmen Incyte Cooperation durchgeführte Zulassungsstudie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen zweimal täglich oral Ruxolitinib (15 mg oder 20 mg) oder Placebo. In dieser Studie war ein Wechsel aus dem Placebo- in den Verum-Arm möglich.

Primärer Endpunkt der Studie war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, die zwischen Baseline und Woche 24 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% erreicht hatten, gemessen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Dauer des Ansprechens, der Anteil der Patienten mit ≥50%iger Reduktion des MFSAF v.2.0 Gesamt-Symptom-Scores nach 24 Wochen sowie die Veränderung des Gesamt-Symptom-Scores nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline. Der MFSAF v.2.0 Gesamt-Symptom-Score berücksichtigt die Myelofibrose-assoziierten Symptome Nachtschweiß, Juckreiz, Abdominalschmerz, Schmerz unter dem linken Rippenbogen, Sättigungsgefühl und Knochen-/Muskelschmerz, welche die Patienten jeweils auf einer Skala von Null (nicht vorhanden) bis Zehn (maximal vorhanden) bewerteten.

Über COMFORT-II-Studie (2)
Die COMFORT-II-Studie ist eine internationale, randomisierte Phase-III-Studie, welche Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit primärer MF sowie mit PPV-MF und PET-MF evaluiert. Dabei wurden als beste verfügbare Therapien zum Beispiel antineoplastische Mittel (51%), Hydroxyurea (47%) sowie Glukokortikoide (16%) eingesetzt. Insgesamt wurden 219 Patienten in 56 europäischen Studienzentren in diese von Novartis Pharmaceuticals durchgeführte zulassungsrelevante Studie eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert. 146 Patienten erhielten zweimal täglich oral Ruxolitinib 15 mg oder 20 mg. 73 Patienten bekamen BAT nach Einschätzung des Prüfarztes. Für die Patienten im Kontroll-Arm bestand zudem die Möglichkeit, bei Krankheitsprogression in den Verum-Arm zu wechseln. Die randomisierte Behandlungsphase dauerte 48 Wochen, eine optionale Erweiterungsphase zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit des JAK1/2-Inhibitors war ebenfalls Bestandteil der Studie.

Primärer Endpunkt dieser Studie war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, bei denen zwischen Baseline und Woche 48 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% erreicht werden konnte, gemessen durch MRT oder CT. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Ansprechen nach 24 Wochen, die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens. Informationen zu den krankheitsbezogenen Symptomen und zur Lebensqualität der Patienten wurden mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und FACT-Lym in den Wochen 8, 16, 24 und 48 nach Baseline erhoben.


A: JAK: Januskinase
B: BAT: Es wurden u.a. antineoplastische Mittel, Hydroxyurea sowie Glukokortikoide eingesetzt.
C: Bestimmt auf der Basis des Modified Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF v.2.0); Eine Verbesserung war definiert als Reduktion des MFSAF v2.0-Gesamt-Symptom-Scores um ≥50%.
D: Gemessen anhand des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30).
 
Literaturhinweise:
(1) Verstovsek S et al.: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:799-807.
(2) Harrison C et al.: JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:787-798.
(3) Jakavi® (Ruxolitinib) Fachinformation (Stand: August 2012).
(4) Levine RL, Gilliland DG: ASH 50th anniversary review: Myeloproliferative disorders. Blood 2008; 112(6):2190-2198.
(5) Girodon F et al. Significant increase in the apparent incidence of essential thrombocythemia related to new WHO diagnostic criteria: a population-based study. Haematologica 2009; 94(6):865-869.
(6) McNally RJQ et al. Age and sex distributions of hematological malignancies in the U.K. Hematol Oncol 1997;15:173-189.
(7) Leukemia & Lymphoma Society's (LLS). Online unter: http://www.lls.org/#/diseaseinformation/myeloproliferativediseases/incidence/. Zuletzt aufgerufen am 10.09.2012.
(8) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V (DGHO). Leitlinie "Primäre Myelofibrose (PMF)". Online unter: http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf. Zuletzt abgerufen am 10.09.2012.
(9) Tefferi A.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation versus drugs in myelofibrosis: the risk-benefit balancing act. Bone Marrow Transplant 2010; 45:419-421.

Quelle: Novartis Oncology Pressekonferenz: „EU-Zulassung von Jakavi® (Ruxolitinib) – Ein Lichtblick in der Myelofibrose-Therapie“, 13. September 2012 in Berlin.
 
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