Donnerstag, 14. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
14. November 2012

EU-Zulassung für Everolimus: Erste medikamentöse Therapie für Patienten mit TSC-AML

Die Europäische Kommission erteilte am 31. Oktober 2012 die Zulassung für den oral verfügbaren mTORA-Inhibitor Votubia® (Everolimus) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom (AML) assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC), bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen (1).

Anzeige:
 
 

Damit steht Everolimus ab sofort für eine weitere Organmanifestation der Systemerkrankung TSC zur Verfügung. Seit September 2010 ist der mTOR-Inhibitor bereits für die Behandlung von TSC-PatientenB assoziiert mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) zugelassen (1). Die Grundlage für die aktuelle Zulassung sind die Daten der randomisierten, Placebo kontrollierten Studie EXISTC-2. In dieser reduzierte Everolimus das AML-Volumen um mindestens die Hälfte bei 42% der Patienten nach 3 und bei 55% der Patienten nach 6 Monaten. In der Placebo-Gruppe erzielte dagegen kein Patient ein solches AML-Ansprechen, weder nach 3 noch nach 6 Monaten (p<0,0001) (1,2).

Everolimus: Schnelle und deutliche Verringerung des AML-Volumens

Unter Everolimus zeigten drei Viertel der Patienten bereits nach 3 und 80% nach 6 Monaten eine mindestens 30%ige Reduktion des AML-Volumens. Lediglich  bei 4% der Patienten im Verum-Arm kam es bis zum Auswertungszeitpunkt zu einer Progression. Im Placebo-Arm war diese Quote mit 21% mehr als fünfmal so hoch. Die mediane Dauer bis zur Progression betrug in der Placebo-Gruppe 11,4 Monate. Unter Everolimus ist der Median derzeit noch nicht erreicht (HRD 0,08; 95%-KIE: 0,02-0,37; p<0,0001) (1,2). In der zulassungsrelevanten Studie wiesen nahezu alle TSC-Patienten (97%) Hautläsionen auf. Diese werden häufig als sehr belastend empfunden. Durch die Behandlung mit Everolimus verbesserten sich die Hautläsionen um mindestens die Hälfte bei 26% der Patienten. In der Placebo-Gruppe gab es keinen Patienten, bei dem dies der Fall war (p=0,0011) (1,2). Insgesamt ergänzen die Resultate von EXIST-2 die Daten von TSC SEGA in der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (3) und der Phase-III-Studie EXIST-1 (4,5).

Hemmung von mTOR für eine zielgerichtete TSC-Therapie

Bei bis zu 80% der erwachsenen TSC-Patienten entwickeln sich im Verlauf ihrer Erkrankung renale AML (6). Bislang konnten diese Tumoren nur symptomatisch mittels arterieller Embolisation oder (partieller) Nephrektomie behandelt werden. Durch die Hemmung des Schlüsselenzyms mTOR steht mit Everolimus erstmals eine zielgerichtete medikamentöse Therapie zur Verfügung, die direkt an der Ursache der Erkrankung angreift. Für die Behandlung von Patienten mit TSC AML ist die Zulassung dieses mTOR-Inhibitors ein Meilenstein.

Über die EXIST-2-Studie

Die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie EXIST-2 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus bei TSC AML in einem Kollektiv mit insgesamt 118 Patienten. Einschlusskriterien waren ein Patientenalter von mindestens 18 Jahren und das Vorliegen von mindestens einem Angiomyolipom mit einem Durchmesser von ≥3 cm. Wichtiges Ausschlusskriterium war die Notwendigkeit für eine sofortige AML-bedingte Chirurgie. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 in den Verum- (n=79) und in den Placebo-Arm (n=39) randomisiert. Sie erhielten 10 mg Everolimus oder Placebo pro Tag. Als primärer Endpunkt wurde das AML Ansprechen festgelegt, definiert als mindestens 50%ige Volumenreduktion im Vergleich zum Studienbeginn. Dabei waren neue AML-Läsionen (≥1 cm) sowie AML-bedingte Blutungen (Grad ≥2) nicht erlaubt. Auch durfte das Nierenvolumen nicht mehr als 20% im Vergleich zum Nadir ansteigen. Der primäre Endpunkt wurde mittels CTF und MRTG zu Studienbeginn, nach 3, 6 und 12 Monaten sowie anschließend jährlich ermittelt. Sekundärer Endpunkt war unter anderem die AML-Progression (≥25% Volumenreduktion im Vergleich zum Studienbeginn oder Auftreten neuer AML-Läsionen ≥1 cm, Anstieg des Nierenvolumens >20% im Vergleich zum Nadir bzw. AML-bedingte Blutungen Grad ≥2). Ein weiterer relevanter sekundärer Endpunkt war das Ansprechen der Hautläsionen (Verbesserung um ≥50%) (1,2).

Das Sicherheitsprofil von Everolimus in der EXIST-2-Studie entsprach dem der bisher bei der Indikation TSC durchgeführten Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter bis mäßiger Ausprägung (Grad 1-2). Die Infektionshäufigkeit war in beiden Studienarmen vergleichbar (65% unter Everolimus und 72% unter Placebo). Zudem traten in der Verum-Gruppe renale Ereignisse im Vergleich zur Placebo-Gruppe seltener auf (5% vs. 15%) (1,2).

TSC ist eine genetisch bedingte Systemerkrankung, die mit Fehlbildungen und gutartigen Tumoren in nahezu allen Organen einhergehen kann. Zu den am häufigsten betroffenen Organen zählen das Gehirn, die Haut und die Nieren. Vor allem bei erwachsenen Patienten sind fast immer die Nieren betroffen. Bei bis zu 80% der TSC-Patienten entwickeln sich typischerweise im Jugendlichen- und Erwachsenenalter renale AML als häufigste Nierenmanifestation (6). Sie verdrängen das gesunde Nierengewebe und können renale Komplikationen verursachen. Akute renale Blutungen sowie terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei TSC-Patienten. Etwa 10-20% aller renalen AML sind TSC-assoziiert (7,8). Aus diesem Grund sollte bei Vorliegen von renalen AML stets mittels Differenzialdiagnose abgeklärt werden, ob ein Zusammenhang mit TSC besteht.

Die Ursache der Tumorbildung bei TSC ist heute weitgehend aufgeklärt. Eine entscheidende Rolle spielt dabei der mTOR-Signalweg. Die Serin/Threonin Kinase mTOR fungiert als zentraler Regulator von Zellwachstum, -teilung,  -stoffwechsel und -angiogenese. In gesunden Zellen wird mTOR von einem Proteinkomplex aus zwei Untereinheiten (TSC1 und TSC2) gehemmt. Bei TSC liegt jedoch aufgrund einer Mutation im Gen TSC1 oder TSC2 ein Funktionsverlust des Proteinkomplexes TSC1-TSC2 vor. Die Folge ist eine Überaktivität von mTOR mit unkontrolliertem Zellwachstum und Ausbildung von Hamartomen wie SEGA im Gehirn oder AML in den Nieren (9). Der mTOR-Inhibitor Everolimus „ersetzt“ wirkungsvoll die Funktion von TSC1-TSC2. Dadurch wird das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wiederhergestellt und Tumorzellwachstum, -stoffwechsel und -angiogenese werden bei TSC Patienten wirkungsvoll gehemmt.

Aufgrund der Deregulation von mTOR bei der Erkrankung TSC ist die Anwendung des oral verfügbaren mTOR-Inhibitors Everolimus eine Erfolg versprechende therapeutische Strategie. Everolimus ist in Europa und in den USA für die Behandlung von TSC-Patienten mit SEGA ab drei Jahren assoziiert zugelassen, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber eine Operation nicht angemessen ist (2). Im April 2012 hat Everolimus die FDA-Zulassung für Patienten mit renalen AML auf Basis der Daten der EXIST-2-Studie erhalten.

A: mTOR: mammalian Target Of Rapamycin
B: Ab 3 Jahren
C: EXIST: EXamining everolimus In a Study of TSC
D: HR: Hazard Ratio
E: KI: Konfidenzintervall
F: CT: Computertomografie
G: MRT: Magnetresonanztomografie

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Votubia® (Stand: Oktober 2012)
(2) Bissler J et al.: EXIST-2: Effect of everolimus on angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangiomyomatosis. J Urol 2012; 187(4):e528; Abstr. #1302
(3) Krueger DA et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in Tuberous Sclerosis. N Engl J Med 2010; 363(19):1801-1811
(4) Jozwiak S et al.: Everolimus in the treatment of subependymal giant cell astrocytomas (SEGA’s) associated with tuberous sclerosis complex (TSC): the EXIST-1 trial. Devel Med Child Neurol 2012; 54(4):1-220; Abstr. #D2-P4
(5) Bebin M et al.: Everolimus in subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC): results of EXIST-1, a double-blind placebo-controlled phase III trial. Eur J Cancer 2011; 47(2):4-5
(6) Moss J et al.: Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(4):669-671
(7) Koo KC et al.: Trends of presentation and clinical outcome of treated renal angiomyolipoma. Yonsei Med J 2010; 51(5):728-734
(8) Steiner MS et al.: The natural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993; 150:1782-1786
(9) Orlova KA, Crino PB: The tuberous sclerosis complex. Ann NY Acad Sci 2010; 1184:87-105

Quelle: Novartis Oncology Pressekonferenz „EU-Zulassung für Votubia® (Everolimus): Erste medikamentöse Therapie für Patienten mit TSC-AML“, Nürnberg, 14. November 2012
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
 
 
Themen
NET
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017