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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. November 2016

ESMO 2016: Antiemese im klinischen Alltag

Mit modernen Substanzen, die gemäß evidenzbasierten Leitlinien eingesetzt werden, können Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei den meisten Tumorpatienten heute gut kontrolliert werden. Eine Schwachstelle in der Praxis ist jedoch die Symptomkontrolle in der verzögerten Phase nach ambulanten Chemotherapien. Ursache ist hierfür zum Teil die mangelhafte Umsetzung der Leitlinien, wie eine auf dem ESMO 2016 präsentierte US-Umfrage zeigte. In Deutschland prüft derzeit eine nicht-interventionelle Studie die Lebensqualität von Patienten, die eine antiemetische Prophylaxe mit NEPA (Akynzeo®) erhalten. Auf dem ESMO wurden erste Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit durch Patienten und Ärzte vorgestellt. Für einen optimalen Schutz für den einzelnen Patienten müssen neben der Emetogenität der Chemotherapie auch individuelle Risikofaktoren berücksichtigt werden. Dabei helfen können standardisierte Instrumente zur Vorhersage des individuellen Emesisrisikos.
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Aktuelle internationale Antiemese-Leitlinien wie die der ASCO und der MASCC/ESMO empfehlen bei allen hoch emetogenen Chemotherapien (HEC) inklusive Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC)-basierter Regime eine Dreifachantiemese mit einem 5-HT3-, einem Neurokinin-1 (NK1)-Rezeptorantagonisten und Dexamethason. MASCC/ESMO empfehlen in ihren aktuellen Leitlinien von 2016 die Dreifachantiemese auch bei Carboplatin-haltigen moderat emetogenen Regimen (1). Prof. Dr. Karin Jordan, Halle, stellte im Rahmen der Parallelsitzung "Supportive Care" beim ESMO-Kongress die 2016 aktualisierte Leitlinie und die Neuerungen vor. Während diese evidenzbasierten Leitlinien Daten aus aktuellen klinischen Studien berücksichtigen und regelmäßig aktualisiert werden, ist die Umsetzung der Erkenntnisse und Empfehlungen in die klinische Praxis oftmals mangelhaft.

US-Umfrage zeigt unzureichende Prophylaxe bei HEC und verzögerter CINV

Eine US-amerikanische online-Umfrage untersuchte bei in der Onkologie tätigen Krankenschwestern die routinemäßig durchgeführte Antiemese, die Umsetzung von Antiemese-Leitlinien sowie mögliche Hindernisse für deren Befolgung. Außerdem wurden die Schwestern nach ihrer Einschätzung bezüglich der mit der Antiemese erzielten Kontrolle von CINV und der Häufigkeit von unzureichendem Schutz, im Sinne von Chemotherapieabbrüchen oder -verschiebungen oder einer Notfallbehandlung im Krankenhaus, befragt. 531 Krankenschwestern nahmen an der online-Umfrage teil, die meisten von ihnen waren in einer Praxis angestellt und hatten mehr als fünf Jahre Erfahrung in der Onkologie. Die am besten bekannten und in der Praxis am häufigsten angewendeten Antiemese-Leitlinien waren die des NCCN, gefolgt von den Leitlinien der ASCO. Insgesamt zeigte sich in der täglichen Praxis nur eine unzureichende Einhaltung der Leitlinien, besonders in der verzögerten Phase (25-120 h nach der Chemotherapie) bei hoch emetogenen Regimen. Vor allem wurden an Tag 1 zu selten NK1-Rezeptorantagonisten (RA) verwendet – 19% der Krankenschwestern gaben an, an Tag 1 bei HEC keinen NK1-RA zu verwenden. Außerdem wurden zur Prävention der verzögerten CINV ab Tag 2 mit 78% zu häufig 5-HT3-RA eingesetzt. 5-HT3-RA sind zur Prävention des vorwiegend Substanz-P-vermittelten verzögerten Erbrechens mit Ausnahme von Palonosetron, das länger wirksam ist als ältere Setrone und ein anderes Bindungsverhalten aufweist, weitgehend wirkungslos. Die Leitlinien empfehlen nach der Gabe einer Dreifachantiemese an Tag 1 für die verzögerte Phase Dexamethason und ggf. Aprepitant, wenn an Tag 1 Aprepitant als NK1-RA verwendet wurde. Der mit Abstand häufigste Grund dafür, dass nicht die von den Leitlinien empfohlenen Substanzen eingesetzt wurden, war laut Umfrage die Bevorzugung einer anderen Substanz durch den Arzt. Nur bei 25% der teilnehmenden Krankenschwestern konnte aufgrund der angegebenen Substanzen eine Leitlinien-gemäße Antiemese ermittelt werden.

Folgen der unzureichenden Antiemese: Klinikeinweisungen und Dosisverschiebungen

Nur 17% der teilnehmenden Schwestern berichteten, dass bei der Mehrzahl (> 75%) ihrer Patienten CINV optimal kontrolliert werde. 39% gaben an, dass bei 6-20% ihrer Patienten aufgrund von CINV eine Änderung am Chemotherapieschema vorgenommen werden musste. 61% der Schwestern beantwortete die Frage, ob bei ihnen behandelte Patienten wegen CINV in die Notaufnahme oder stationär aufgenommen werden mussten, mit ja. Am schwierigsten zu kontrollieren sei die verzögerte CINV, so die Erfahrungen der meisten Schwestern aus ihren Praxen. Eine weitere Herausforderung sei, die Auswirkungen der CINV auf den Alltag der Patienten und auf ihre Lebensqualität einzuschränken, berichtete Cindy Rittenberg, Los Angeles, die die Umfrage auf dem ESMO vorstellte. Vor allem die hohe Prozentzahl an Patienten, deren Chemotherapieregime nicht in der vollen Dosis oder im geplanten Intervall verabreicht werden konnte und/oder die Hilfe im Krankenhaus benötigten, sei kritisch zu bewerten, so Rittenberg. Barrieren, die die Umsetzung evidenzbasierter Antiemese-Leitlinien verhinderten, müssten entfernt werden (2).

Nicht-interventionelle Studie prüft Antiemese mit NEPA im klinischen Alltag

In Deutschland untersucht eine derzeit laufende prospektive nicht-interventionelle Studie (NIS) die Lebensqualität von Patienten unter ein- oder zweitägiger hoch oder moderat emetogener Chemotherapie, die eine Antiemese mit NEPA erhalten. Die orale Fixkombination des NK1-RA Netupitant und des 5-HT3-RA Palonosetron NEPA (Akynzeo®) bietet eine einfache Möglichkeit, eine Dreifachantiemese durchzuführen. 2.500 erwachsene Tumorpatienten an mindesten 125 deutschen Zentren sollen in die NIS eingeschlossen werden. Dokumentiert werden müssen drei aufeinanderfolgende Zyklen, während derer NEPA als antiemetische Prophylaxe verabreicht wurde. Die Lebensqualität der Patienten wird mittels FLIE-Fragebögen, die Wirksamkeit in Patiententagebüchern und via e-CRF von Seiten der Ärzte erfasst. Auf dem ESMO-Kongress wurde eine Zwischenanalyse der im Rahmen der Studie generierten Daten vorgestellt, die sich auf erste Ergebnisse zur Wirksamkeit und auf einen Vergleich der Effektivitätseinschätzung durch Ärzte auf der einen Seite und durch Patienten auf der anderen Seite konzentrierte. Gerade für ein objektiv schwer fassbares, da nur subjektiv wahrnehmbares Phänomen wie Übelkeit eignet sich die Erfassung des Patient Reported Outcome (PRO). Auch haben frühere Untersuchungen ergeben, dass Ärzte die Übelkeit häufig unter- oder die Effektivität der Antiemese überschätzen.

Zwischenanalyse: Ärzte und Patienten bewerten Effektivität von NEPA gleichermaßen gut
 
969 Tumorpatienten waren in die von Prof. Dr. Meinolf Karthaus, München, präsentierte Zwischenanalyse eingeschlossen. Die Wirksamkeit wurde am Ende der drei dokumentierten Zyklen anhand von vier Kategorien bewertet: Sehr gut, gut, zufriedenstellend und schlecht. Der Großteil der bereits ausgewerteten Patienten war weiblich (86,4%), hatte einen sehr guten Allgemeinzustand (92,4% ECOG Performance Status 0 oder 1), zwei Drittel (68,7%) hatte Brustkrebs. Das mediane Alter lag bei 57 Jahren. 65% der Patienten wurden mit einer hoch emetogenen, 30% mit einer moderat emetogenen Chemotherapie behandelt. Während der drei erfassten Chemotherapiezyklen war die Wirksamkeitsbeurteilung von Patienten und Ärzten übereinstimmend sehr positiv: Jeweils etwa 90% der Patienten und Ärzte beurteilten die Wirksamkeit mit sehr oder gut, wobei die Einschätzung der Ärzte konsistent etwas (um 4,5-8,7%) besser war als die der Patienten. Bei 127 Patienten wurde in einer Detailanalyse die Übereinstimmung von Arzt- und Patientenbeurteilung genauer untersucht: Bei 71% war die Effektivitätsbeurteilung identisch, 9% der Patienten beurteilten die Antiemese besser als die Ärzte und in 14% der Fälle beurteilten die Ärzte die Antiemese als wirksamer als die Patienten. Grundsätzlich wurde die hohe Effektivität der Prophylaxe mit NEPA über alle drei dokumentierten Zyklen beobachtet (3).

Instrument zur Erfassung und Gewichtung individueller Risikofaktoren

Neben der Emetogenität der Chemotherapie sollten in der Praxis bei der Abschätzung des individuellen Risikos eines Patienten für Übelkeit und Erbrechen auch patientenindividuelle Risikofaktoren berücksichtigt werden. In der Literatur werden eine Reihe möglicher Risikofaktoren genannt wie v.a. junges Alter, weibliches Geschlecht, vorangegangene Chemotherapien und eine ängstliche Persönlichkeit. Während die aktuell publizierten Antiemese-Leitlinien der MASCC diese individuellen Risikofaktoren nicht berücksichtigen, sollen diese Daten in zukünftigen Fassungen wieder eine Rolle spielen; sagte Jordan in der Parallelsitzung "Supportive Care".

Ein gravierender Mangel von bisher erarbeiteten Modellen zur Vorhersage des individuellen CINV-Risikos aufgrund individueller Risikofaktoren (4,5), war die geringe Datenbasis. Auf dem ESMO-Kongress stellte George Dranitsaris, Ottawa, eine Analyse zur Entwicklung eines Vorhersagemodells vor, in die 1.198 Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen, die 4.197 Chemotherapiezyklen erhalten hatten, eingeschlossen waren (6). Es sollten Risikofaktoren für die Entwicklung von Grad ≥ 2 CINV bei ambulant behandelten Tumorpatienten identifiziert werden, um Hochrisikopatienten vor jedem Chemotherapiezyklus leichter identifizieren zu können. Ziel war die Entwicklung eines numerischen Risiko-Algorithmus, der bei Patienten zur individuellen Risikoeinschätzung zum Einsatz kommen kann. Die meisten in die Analyse eingeschlossenen Patienten waren Frauen mit einem medianen Alter von 58 Jahren. Die Hälfte aller analysierten Patienten hatte ein Mammakarzinom. Während aller analysierten Zyklen trat bei 61,1% der Patienten Übelkeit und/oder Erbrechen während des fünftägigen Risikozeitraums nach der Chemotherapie auf. Bei 42,2% von ihnen waren die Symptome stark (Grad ≥ 2) ausgeprägt. Das entwickelte Vorhersage-Instrument arbeitet mit einem Punktesystem, mit dem einzelne Risikofaktoren wie Alter, Schlaf in der Nacht vor der Chemotherapie, Erwartungshaltung oder CINV in vorangegangenen Chemotherapiezyklen verschieden gewichtet werden. Patienten können damit in die nächst höhere Emesis-Risikogruppe fallen, wenn ihre ermittelte CINV-Wahrscheinlichkeit ≥ 43,7% beträgt. "Die Modelle können unsere klinische Beurteilung nicht ersetzen, aber die Entscheidungsfindung unterstützen", sagte Dranitsaris. Auch das Bewusstsein für die Rolle patientenindividueller Risikofaktoren müsse gestärkt werden, was v.a. in der großen Gruppe der moderat emetogenen Substanzen, die ein Emesisrisiko von 30-90% abdeckt, eine Rolle spielen kann. Das Instrument zur Risikoeinstufung wird in Kürze unter http://www.cinvrisk.org verfügbar sein.
Dr. rer. nat. Petra Ortner
Riemser
Literatur:
(1) Roila F et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 5):v.119-v.123
(2) Rittenberg C et al. Impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) on emergency department (ED) visits and disruption of chemotherapy: results of a survey of oncology nurses. Ann Oncol 2016; 27 (Supplement 6):vi501, Abstract 1444P
(3) Karthaus M et al. Quality of Life, Efficacy and Patient-Reported Outcome with NEPA as Antiemetic Prophylaxis in Patients Receiving Highly or Moderately Emetogenic Chemotherapy. Ann Oncol 2016; 27 (Supplement 6):vi521, Abstract 1506TiP
(4) Dranitsaris, G, et al. Prospective validation of a prediction tool for identifying patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 2013;11:14-21
(5) Molassiotis A, et al. Development and preliminary validation of a risk prediction model for chemotherapy-related nausea and vomiting. Support Care Cancer 2013;21:2759-67)
(6) Dranitsaris G et al. Identifying cancer patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the development of a prediction tool. Ann Oncol 2016; 27 (Supplement 6):vi498, Abstract 1438PD
 
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