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07. Juli 2014

ESMO-WCGI: Ansprechen, Sicherheit, Wirksamkeit und Histopathologie beim unresektablen mCRC weiter optimieren

"Fehlannahmen hinsichtlich Ansprechen, Sicherheit, Wirksamkeit und Histopathologie sind ein Hindernis  auf dem Weg zu einer individualisierten Therapie des unresektablen, metastasierten Kolorektalkarzinoms", sagte Eduardo Díaz-Rubio, Madrid, Spanien. Das Ansprechen allein mit RECIST-Kriterien zu messen sei ausreichend, Target-Therapien stabilisierten die Erkrankung lediglich, anti-angiogene Medikamente wirkten alle auf die gleiche Weise, Fibrose und Nekrose seien histopathologisch nicht bedeutsam - diese falschen Annahmen machen die Therapie zu einer "Einheitsgröße", die allen Patienten passen soll, betonte Díaz-Rubio. "Da das CRC eine klinisch und molekular heterogene Entität ist, muss man Patientencharakteristika und -präferenzen, Tumorcharakteristika, Behandlungsziele und Vortherapien in die Therapie-Entscheidung miteinbeziehen."

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ETS und DpR zeigen Effektivität der Behandlung

Marc Peeters, Antwerpen, Belgien, betonte in seinem Vortrag, dass es eine Reihe offener Frage zum Ansprech-Phänotyp (Response Phenotype, RP) gebe, beispielsweise, zu welchem Zeitpunkt von Woche 2 bis Woche 10 im Firstline-Setting am besten ein Tumorassessment gemacht werden sollte. Piessevaux et al. haben mit den Daten der CRYSTAL-Studie mit FOLFIRI plus Cetuximab als besten Cut-off das frühe Schrumpfen des Tumors (early Tumor shrinkage, ETS) um mindestens 20% in Woche 8 als prädiktiv ausgemacht. Die Patienten mit mindestens 20% Tumorabnahme hatten ein verlängertes PFS und OS (p<0,001) (1). Cremolini et al. (2) haben das ETS nach dem CT-Scan in Woche 8 in Bevacizumab-basierten Regimes untersucht und sahen ebenfalls ein um 2 Monate verlängertes PFS, wenn der Tumor zu diesem Zeitpunkt um mindestens 20% geschrumpft war. Fraglich sei noch, ob das ETS der beste Parameter für den Ansprech-Phänotyp sei. RECIST-Kriterien scheinen nicht auszureichen, daher rückt nun die Tiefe des Ansprechens (DpR) in den Fokus. "Die DpR war in den Studien CRYSTAL, OPUS und TRIBE (3) höher bei den Patienten, die zusätzlich zur Chemotherapie den Antikörper bekamen, das Outcome war größer, wenn die DpR größer war (4)." Inwieweit man aus dem early assessment prädiktive Informationen bereits früh erhalten und Patienten in good und poor Responders einteilen kann, wird die Phase-II-Studie PULsAR (Therapie: FOLFIRI+ Aflibercept) mit dem Bildgebungs-Tool DCE-US eruieren (NCT02173990).

Zusammenfassend sagte Peeters, ETS und DpR seien neue Überlegungen, um die Behandlungseffektivität zu kontrollieren, und darüber hinaus würde durch sie auch die Hypothese widerlegt, dass Target-Therapien nur eine Krankheitsstabilisierung, jedoch kein Tumoransprechen herbeiführen könnten. Bevor man dies jedoch in die Klinik bringen könne, seien noch validierte Studien notwendig.

Frédéric Bibeau, Montpellier, Frankreich, stellte die Infarct-like Necrosis (ILN) als neues Feature des histologischen Ansprechens vor, das Chang et al. 2012 eingeführt haben (5). In Abgrenzung von der sogenannten "dirty" necrosis kommt die ILN bei CRC-Lebermetastasen durch Hypoxie unter anti-angiogener Therapie zustande. Eine ILN von 68% war bei Patienten unter Chemotherapie plus Bevacizumab zu sehen (39% unter Chemotherapie allein) (6). "Die ILN kann zusammen mit dem kolloiden Ansprechen ein genaues Grading unter Anti-angiogener Therapie ermöglichen, prospektive Studien müssen dies weiter evaluieren", sagte Bibeau.

Mehr offene als geklärte Fragen?

Alberto Sobrero, Genua, Italien, wies darauf hin, dass die momentanen Studienergebnisse viele Fragen aufwerfen. Klar sei, dass sich die Studien nicht einfach vergleichen lassen, als Beispiel nannte er unterschiedliche Studienpolulationen: so erhielten beispielsweise in der VELOURS-Studie (7) 30% der 1.226 Patienten firstline Bevacizumab, in der ML18147-Studie (8) war dies bei allen 819 Patienten der Fall gewesen (Abb. 1). "Patienten mit schnellem Progress - also mit einem PFS < 3 Monate firstline - waren in VELOURS eingeschlossen, in ML18147 dagegen nicht. Dennoch behielt das in VELOURS eingesetzte Aflibercept seinen Benefit, die OS-Kurven gingen weiter auseinander."

Die optimale Sequenz sei noch nicht bestimmt worden, Studiendaten widersprächen sich teilweise, was man an den Daten der FIRE-3 (9) und CALGB80405-Studie sehe: Die CALGB-80405 Studie (10) habe gezeigt, dass firstline Chemotherapie plus anti-EGFR ebenso gut sei wie Chemotherapie plus Bevacizumab, die Patienten lebten mit median 30 Monaten länger als unter Chemotherapie allein, kein Regime war dem anderen überlegen. Offen sei auch, wann der Switch von anti-angiogener Therapie zu EGFR-Inhibition oder von einer anti-angiogenen Therapie zu einer anderen erfolgen solle. "Die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms hat sich gleichzeitig substantiell verbessert und verkompliziert", sagte Sobrero. Die Patienten sollten auf jeden Fall in auf CRC spezialisierten Zentren behandelt werden, um individuell die bestmögliche Therapie zu erhalten.

ab

Literaturhinweise:
(1) Piessevaux H, Tejpar S, J Clin Oncol 2013
(2) Cremolini C et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 521)
(3) Falcone A et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3505)
(4) Mansmann UR, ASCO GI 2013, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 4; abstr 427)
(5) Chang L et al. Am J Surg Pathol 2012
(6) Bibeau F et al. Br J Cancer 2013
(7) Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012 Oct 1;30(28):3499-506
(8) Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37
(9) Heinemann V et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506)
(10) Venook A et al. J CLin Oncol. 2014;32:5s. #LBA3

Quelle: Sanofi, Regeneron Satellitensymposium "Perception of Metastatic Colorectal Cancer, Choice of Therapy & Treatment Challanges", im Rahmen des 16. ESMO-WCGI in Barcelona, 26.6.14
 
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