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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. Juli 2014

ELN-Leitlinien-Update zum CML-Management – welche Neuerungen sind besonders wichtig?

Das European LeukemiaNet (ELN) hat die Empfehlungen zum CMLTherapiemanagement 2013 überarbeitet (1): In einem Interview mit Prof. Dr. Martin C. Müller, Mannheim, erfahren Sie mehr über die wichtigsten Neuerungen, insbesondere den Stellenwert des molekularen Monitorings.

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Prof. Dr. med. Martin C. Müller ist Oberarzt und Leiter des wissenschaftlichen Labors der III. Medizinischen Klinik (Hämatologie und Internistische Onkologie), Medizinische Fakultät Mannheim der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Herr Professor Müller, welche Änderungen im Rahmen des ELN-Updates sind aus Ihrer Sicht hervorzuheben?

Die wichtigste Neuerung aus meiner Sicht war die Definition eines ersten molekularen Endpunktes für ein optimales Ansprechen auf eine Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) zum Zeitpunkt von drei Monaten. Dieser 3-Monatszeitpunkt hat als neuer Meilenstein einen besonderen Stellenwert, da sich damit die Kriterien für ein "gutes" oder "nicht gutes" TKI-Ansprechen grundlegend ändern. Zuvor galten als optimales Ansprechen auf eine Erstlinientherapie nach drei Monaten eine komplette hämatologische Remission gemäß Differenzialblutbild bzw. ein zumindest "minores" zytogenetisches Ansprechen in der Zytogenetik, d. h. mindestens 65% Ph+-Metaphasen. Ein erster molekularer Endpunkt, die MMR ("majore" molekulare Remission), tauchte erst nach 18 Monaten überhaupt als Kriterium für ein optimales Ansprechen auf.

Der Umstand, dass neben der Zytogenetik nach drei Monaten auch die BCR-ABLExpression von weniger oder gleich 10% nach der internationalen Skala (IS) als Kriterium für ein optimales Ansprechen herangezogen werden kann, ist auch auf die Studiendaten zurückzuführen, die von der deutschen CML-Studiengruppe (CML-Studie IV) eingebracht wurden. Mit dem zunehmenden Standardisierungsgrad, den wir bei den Laboren erreichen, lässt sich das Monitoring der BCR-ABL-Expression heute auch sicherer und nach strengeren Kriterien umsetzen, als dies früher möglich war: Dass die Bestimmung der BCR-ABL-Titer einfach aus dem peripheren Blut erfolgen kann, ist ein weiterer, patientenrelevanter Vorteil bei der Aufwertung des molekularen Monitorings.

Welchen Stellenwert hat das zytogenetische Verlaufsmonitoring noch für die Praxis?

Sicherlich befinden wir uns momentan noch in einer Übergangsphase. Für die nahe Zukunft bin ich zuversichtlich, dass das molekulare Monitoring weiter an Bedeutung gewinnen wird und vielleicht auch schon bei den nächsten ELN-Updates weitere Neuerungen mit sich bringen wird. Nach den neuen ELN-Kriterien ist die Zytogenetik noch "und/oder" durchzuführen. Auch wenn wir eine deutliche Aufwertung der molekularen Endpunkte sehen und diese auch für jeden Zeitpunkt, also nach 3, 6 und 12 Monaten, definiert sind, hat die Zytogenetik ihren Stellenwert: Initial bei Erstdiagnose sowie drei Monate nach Therapiebeginn, um beispielsweise prognoserelevante Faktoren wie Major-Route-Zusatzaberrationen erfassen zu können bzw. nach drei Monaten, da ein Therapieversagen zu diesem Zeitpunkt nur zytogenetisch definiert ist (> 95% Ph+-Metaphasen).

Um zu diesem Zeitpunkt eine unmittelbare Entscheidung für einen Therapiewechsel treffen zu können, benötigen wir daher auch die Zytogenetik aus dem Knochenmark. Das molekulare Kriterium eines BCR-ABLIS-Werts von > 10% gilt in diesem Fall als "Warnhinweis".

Das ELN-Gremium empfiehlt, bei der Auswahl des Erstlinien-TKIs neben den CMLCharakteristika auch "patientenbezogene Faktoren" einfließen zu lassen: Was heißt das und welche Rolle spielt diese Frage in der Praxis bereits?

Mit der zunehmenden Dauer, mit der wir unsere Patienten medikamentös behandeln, lernen wir auch immer mehr über die unterschiedlichen Begleitprofile der Medikation. Daher werden patientenbezogene Komorbiditäten wie z. B. ein schwer einstellbarer Diabetes mellitus, eine schwere Pneumonie oder ein kardiovaskulär bedingtes Ereignis in der Vorgeschichte des Patienten bei der Therapieentscheidung eine stärkere Gewichtung bekommen. Im Hinblick auf kardiale Nebenwirkungen scheint sich gerade auch abzuzeichnen, dass einige Zweit- und Drittgenerations-TKI diesbezüglich nicht immer von Vorteil sein müssen, wobei wir hier nicht von einem Klasseneffekt sprechen können. Auch das Alter der Patienten spielt dabei naturgemäß eine Rolle: Jüngere Patienten können häufig uneingeschränkter von der schnelleren und aggressiveren Tumorlastsenkung unter den modernen TKI profitieren, da sie weniger Komorbiditäten aufweisen.

Was sagen die aktualisierten ELN-Empfehlungen zu der Frage, wann oder für welche Patienten ein "Leben ohne TKI" in Frage kommen wird?

Das Thema wird in den aktuellen ELN-Empfehlungen nicht so ausführlich behandelt, da die Studienlage dazu noch nicht ausgereift ist. Es wird aber erwähnt, dass es künftig mehr Patienten geben könnte, die bei einer niedrigen Tumorlast und unter einem bestimmten Monitoring TKI-frei leben könnten. Ich halte das zwar für ein schönes, aber auch sehr optimistisches Ziel - noch haben wir weder etablierte Zielkriterien, noch die benötigten Daten dazu. Möglicherweise haben wir in zwei bis drei Jahren die erforderlichen Daten zusammen, um die Frage beantworten zu können, welche Patienten am ehesten für das Absetzen eines TKIs in Frage kommen und welche das geringste Risiko für ein molekulares Rezidiv haben.

Wir wissen auch noch nicht, wie lange und wie tief die Remission bestanden haben muss, bis wir den Schritt zu einem therapiefreien Überleben machen können. Interessanterweise hat sich der initiale Sokal-Score hier als prognoserelevant erwiesen: Patienten mit einem ursprünglich hohen Sokal-Risikoscore zeigten auch nach einer langen und erfolgreichen TKI-Vortherapie ein höheres molekulares Rezidivrisiko als Patienten aus der Niedrig-Risikogruppe.

Welche Neuerungen der ELN-Empfehlungen werden sich bei der Therapieplanung in der Praxis schnell, welche aus Ihrer Sicht eher langsam durchsetzen?

Das hängt von den jeweiligen regionalen Voraussetzungen ab und wird somit sehr unterschiedlich ausfallen. Die europäischen ELN-Empfehlungen gelten aber als die wichtigsten internationalen Empfehlungen zum CML-Management. Mit den aktuellen ELN-Empfehlungen ist der Stellenwert des BCR-ABLIS-Monitorings deutlich gestärkt worden. Die Etablierung dieser Methodik ist der Schlüssel für das CML-Management der Zukunft: Denn das molekulare Monitoring liefert sowohl zu Therapiebeginn als auch im Verlauf wichtige Hinweise für eine Therapieumstellung oder ein potenzielles Adhärenzproblem - und in Zukunft vielleicht sogar für ein TKI-freies CML-Management. Vor diesem Hintergrund kann ich sagen, dass wir in Europa schon sehr viel bessere Ausgangsbedingungen haben als beispielsweise in den USA, was die Standardisierungsbemühungen für die BCR-ABLBestimmung angeht. Die Aussagekraft dieser Methodik steht und fällt mit dem Ausbau eines standardisierten Vorgehens.

Herr Professor Müller, vielen Dank für das Gespräch!
Dr. Yuri Sankawa

(1) Baccarani M et al., Blood 2013; 122:872-84

 
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