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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Juli 2015

EHA 2015: CML - BCR-ABL-Abfall >35% als Prognosefaktor für gutes Outcome

Der BCR-ABL-Wert nach 3 Monaten TKI-Therapie ist bislang das einzige Kriterium zur Prognoseabschätzung bei der CML in chronischer Phase, sagte Brian Leber, Hamilton, Kanada. Hier haben die Studien EnESTNd, DASISION und BELA gezeigt, dass Patienten, die nach 3 Monaten BCR-ABL-Werte <10% hatten, zu 94-98% ein verlängertes PFS hatten, bei BCR-ABL >10% waren dies nur zwischen 64-83%. Als zusätzlicher valider Prognosemarker wird darüber hinaus die Reduktionsrate der BCR-ABL-Werte evaluiert.

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Unter Nilotinib und Dasatinib erreichen mehr Patienten diesen <10%-Schwellenwert. Aber diejenigen Patienten, die unter den Zweitgenerations-TKIs nach 3 Monaten bei >10% blieben, hatten genauso schlechte PFS-Raten wie Patienten unter Imatinib. Möglicherweise ist daher die Reduktionsrate der BCR-ABL-Werte noch besser zur Prognoseabschätzung geeignet: Die "Rate of Fall", die von Hanfstein et al. bei 35% BCR-ABL-Abfall als Prädiktor für ein gutes Outcome gesehen wird (1), könnte im Gegensatz zur „Early failure“ den besseren Marker darstellen, so Leber.

Patienten mit hohem BCR-ABL-Abfall werden möglicherweise überbehandelt

Der State of the Art zur Behandlung der CML in chronischer Phase sind die TKIs Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, in zweiter Linie Bosutinib, in 3. Linie bzw. bei Mutation T3151 oder Resistenz gegen Nilotinib und Dasatinib auch als 2. Linie Ponatinib. In den ELN-Empfehlungen soll das Vorgehen nach Patientencharakteristika ausgewählt werden: Bei einem intermediate/ high Sokal-Score sollen Nilotinib/Dasatinib präferiert werden, solange das Progressionsrisiko besteht, sagte Guiseppe Saglio, Turin, Italien. Jüngere Patienten mit niedrigem Sokal-Score sollen initial die intensivere Therapie bekommen – mit der Aussicht auf therapiefreie Zeiten.

Saglio präsentierte den Fall einer 64-jährigen Frau mit CML-CP und t(9;22)-Mutation, BCR-ABL 59%, 4% Basophile, sowie Komorbiditäten (Asthma, Zustand nach Hysterektomie). Die Patientin erhielt 300 mg Nilotinib, nach 3 Monaten war BCR-ABL 0,006%, nach 6 Monaten nicht mehr nachweisbar. Wegen eines Anstiegs des Cholesterins erhielt sie Rosuvastatin, 6 Jahre danach kam es zum Anstieg der Leberwerte. Daraufhin wurde die Dosis von Nilotinib reduziert, die Patientin blieb bei MR4,5. Im Januar 2013 folgte der Switch auf 100 mg Dasatinib, die CMR blieb, es kam jedoch zu Dyspnoe und pleuraler Effusion, die mit Furosemid und Prednisolon behandelt wurde. Dasatinib wurde gestoppt, stattdessen 400 mg Imatinib gegeben, doch die Patientin war nicht mehr compliant, klagte über schlechtere Lebensqualität (Ödeme, Lethargie). Darauf wurde die Behandlung komplett gestoppt. Der Follow-up nach 14 Monaten ergab eine MR5. „Diese Patientin zeigte nach 3 Monaten bereits einen so starken Abfall des BCR-ABL, dass wir die Frage stellen müssen: “Behandeln wir in manchen Fällen über?“, sagte Saglio.

Kritische Werte nahe Cut-off nochmals testen

Die Problematik des Monitoring, so Susan Branford, ist die Bandbreite der Messung: man benötigt für das Labor eine 10 ml-Probe peripheres Blut innerhalb von 24 Stunden, also eine Blutprobe guter Qualität, um überhaupt eine MR4,5 (= BCR-ABL< 0,0032%) messen zu können. Die Messung eines Kontrollgens (ABL, GUS) dient dazu, die Variationen um den gemessenen Wert (20-40% Koeffizienz) zu erfassen: das Kontrollgen wird konstant exprimiert, während BCR-ABL im Verlauf der Therapie sinkt. Eine über Monate insgesamt 146 mal getestete Probe, so Branford, hat in 43% der Fälle lediglich eine MMR (= BCR-ABl< 0,10%) gezeigt. Die Bandbreite lag bei 0,03-0,20; der  Mittelwert bei 0,11%. Das gebe klar vor, dass ein kritischer Wert nahe dem Cut-off-Level wie 11% nach 3 Monaten nochmals getestet werden müsse, und dass man mit dem BCR-ABL-Abfall diejenigen Patienten identifizieren könne, die trotz ihrer Zugehörigkeit zu einer poor-prognosis-Gruppe (BCR-ABL>10% nach 3 Monaten) bei Halbierung ihrer BCL-ABL-Werte ab baseline innerhalb von 76 Tagen doch einem besseren Outcome zugeordnet werden können, sagte sie (2).

Die Dauer und das Level einer MR und die Dauer der TKI-Therapie beeinflussen die Rate der molekularen Rezidive nach 6 Monaten, sagte Tim Hughes, Adelaide, Australien. Mit MR4 (BCR-ABL <0,01%) liege die Rezidivrate bei 49%, mit MR4,5 oder höher bei 39%. Die ENEST Freedom-Studie testete Patienten mit MR4,5 in jeweils einem Arm mit Nilotinib-Behandlungsdauer > 2 und >3 Jahre. Damit bei einem Patienten ein Therapiestopp vorgenommen werden dürfe, so Hughes, müssten aus seiner Sicht folgende Kriterien erfüllt sein: Vorliegen einer Low-risk CML, mehr als 5 Jahre TKI-Behandlung, seit mindestens 2 Jahren eine Deep Molecular Response. Das verantwortliche Zentrum brauche eine stabile Patientenkohorte und sensitive und monatliche PCR-Messkapazitäten sowie ein strukturiertes Follow up, damit eine schnelle Reintervention vorgenommen werden könne.

ab
Novartis Oncology Satellitensymposium "Optimizing Patient Outcomes in CML" im Rahmen des EHA, 11.6.15, Wien
Literatur:

(1) Hanfstein B, Shlyakhto V, Lauseker M et al. Chronic Myeloproliferative Neoplasias: Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. http://www.nature.com/leu/journal/v28/n10/full/leu2014153a.html

(2) Branford S, Yeung DT, Parker WT et al. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline. Blood. 2014 Jul 24;124(4):511-8. doi: 10.1182/blood-2014-03-566323. Epub 2014 May 23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859364

 
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