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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Juni 2015

EHA 2015: Smoldering multiple Myeloma - High-risk-Patienten identifizieren, Endorganschäden verhindern

Ein smoldering multiple Myeloma (SMM) unterscheidet sich von einem symptomatischen MM durch noch nicht vorhandene Endorganschäden, so Faith Davies, Arkansas, USA. Bei Low-risk SMM-Patienten ist die Watch-and-Wait-Strategie indiziert, doch High-risk-Patienten, bei denen sich höchstwahrscheinlich aus dem SMM ein MM entwickeln wird, müssen frühzeitig behandelt werden. Die seit 2003 von der International Myeloma Working Group festgelegten CRAB (hypercalcaemia, renal failure, anaemia, bone lesions)-Kriterien wurden daher durch neue Definitionen sowie die Hinzunahme validierter Biomarker modifiziert (1), um die Identifikation dieser High-risk-SMM-Patienten erleichtern.

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Durch neue Messtechniken und Biomarker soll es möglich werden, bereits vor manifesten Endorganschäden, die sich als CRAB-Symptome äußern, die Diagnose multiples Myelom statt SMM stellen zu können und entsprechend zu therapieren. So ist in den alten Kriterien ein Serumkreatininwert von >173 µmol/l festgeschrieben – ohne Rücksicht auf Geschlechts-, Alters- und ethnologische Unterschiede, so Davies. An dessen Stelle ist nun die geschätzte bzw. gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 40 ml/min getreten. Osteolytische Läsionen können früher und sensitiver per MRI, CT, PET-CT erfasst werden. Neu dazugekommen sind außerdem sogenannte nonCRAB-Biomarker wie beispielsweise die Hyperviskosität.

Erhoben werden zudem drei sogenannte "Myeloma-defining events" (MDEs): die Leichtketten-Nephropathie (Serum "involved /uninvolved" Freie Leichtketten-Ratio, SFLC >100 (2), ≥60% Plasmazellklone im Knochenmark oder mehr als eine fokale Läsion (>5 mm) im MRI. Bereits das Vorliegen eines dieser MDEs führt zur Diagnose MM, auch wenn keine CRAB-Symptome vorliegen, weil diese Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb von 2 Jahren MM-assoziierte Endorganschäden erfahren.

Das Genexpressionsprofil von SMM-Patienten ist im Hinblick auf fokale Läsionen relevant: so hatten SMM-Patienten (n=248) in einer Studie von Neben et al. (3) mit 1q21-Amplifikation ein 29,8%iges MM-Progressionsrisiko (HR 1,66 (95% CI, 1,08-2,54).

Sowohl PETHEMA als auch MAYO haben ein Prognosemodell erstellt, mit dem Hochrisikogruppen identifiziert werden können, in dem neben den negativen prognostischen Markern aberranter Chromosome del(17p13), t(4;14) oder +1q21 vor allem auch die Plasmazellkonzentration im Knochenmark >10% und der Anteil an M-Proteinen als Surrogat für die Tumorzelllast ein hohes MM-Risiko bedeuten. Kommt hierzu noch ein erhöhter (>-0,26) GEP70-Risiko-Score, liegt das Progressionsrisiko zu einem MM in den nächsten 2 Jahren bei 67% (4).  Die PETHEMA-Gruppe hat mit der QUIRIDEX-Studie (5) mit 119 Hochrisiko-SMM-Patienten gezeigt, dass Patienten unter Lenalidomid + Dexamethason gegenüber einer reinen Bobachtungsstrategie einen PFS-Vorteil  (p<0,001) und eine längere 3-Jahres-Überlebensrate (94% vs. 89%) hatten. Künftige Studien müssen daher SMM-Patienten risikoadaptiert einschließen, um bei ausschließlich Hochrisikopatienten den Vorteil der frühen Intervention zu nutzen, schloss Davies.

Heterogenes multiples Myelom: Hochrisiko-Zytogenetik

"Das Ziel in der MM-Therapie ist die Eradikation der Tumorklone, und die alte Definition für die Komplettremission (CR) mit den Kriterien negative Immunfixation und <5% Plasmazellen im Knochenmark ist nicht mehr ausreichend, sagte Jesus San Miguel, Navarra, Spanien. Die meisten Patienten weisen eine minimale Resterkrankung (MRD) auf, die heute mit PET/CT und Flow gemessen werden kann. Vor diesem Hintergrund wies er darauf hin, dass sich eine CR und eine nCR nicht entsprächen, denn je tiefer das Ansprechen (depths of response"), desto länger sei das Überleben. Hohes Risiko liegt vor bei höherem Alter, Komorbiditäten, Gebrechlichkeit – gerade Gebrechlichkeit habe mehr Einfluss als chromosomale Aberrationen, sagte San Miguel.

Hochrisiko-Zytogenetik wie t(4;14), t(14;16), +1q, del (17p) sei prognostisch ebenfalls relevant, Patienten mit 3 Läsionen hätten ein höheres Sterberisiko als mit einer Läsion, und zirkulierende Myelomzellen erhöhen ebenfalls das Risiko. Moreau et al. (6) haben mit drei unabhängigen prognostischen Variablen – International Staging System 3, erhöhter LDH-Wert und Vorliegen von t(4;14) und/oder del(17p) – einen Index für einen frühen, MM-Progress-assoziierten Tod gezeigt. Können moderne Therapien auch bei Hochrisiko-Zytogenetik einen Benefit erbringen? Mit Bortezomib konnte in drei europäischen Studien gezeigt werden, dass Bortezomib-basierte Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik das Outcome verbesserte (32 Monate vs. 22 Monate ohne Bortezomib, p=0,001) mit besonderem Benefit für t(4;14)-Patienten mit 36 Monaten. Jakubowiak et al. (7) haben mit Carfilzomib eine ORR von 39% bei t(4;14)-Patienten und das Potential der Substanz für Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik gezeigt. Es sei jedoch noch zu früh, um danach zu stratifizieren, meinte er.

Strategien für tiefes Ansprechen beim RRMM

Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation bleibt der Standard für jüngere MM-Patienten, die Subgruppen-unabhängig mit einem verlängerten PFS und OS profitieren (8), sagte Hermann Einsele, Würzburg. Eine CR nach Transplantation sei tiefer als eine CR nach konventioneller Therapie. Heute stehen beim multiplen Myelom mehrere Therapieoptionen zur Vefügung, und bei der Auswahl sind die Tiefe und Dauer des Ansprechens auf die vorherige Therapie, die Tumorbiologie, individuelle Faktoren der Patienten und die Anzahl der Rezidive maßgeblich, sagte Andrzej Jakubowiak, Chicago, USA.

Mit der ASPIRE-Studie (9) konnte das PFS unter Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) auf 26,3 Monate gegenüber 17,6 Monaten unter Lenalidomid/Dexamethason (Rd) gesteigert werden (p<0,0001) bei einer ORR von 87,1% vs, 66,7% unter Rd. Das Triplett erweist sich in puncto Verträglichkeit und Outcome als besser, und auch der neue Proteasominhibitor Carfilzomib ist Bortezomib gegenüber überlegen, sagte Einsele: Die ENDEVOUR-Studie mit Kd (Carfilzomib + Dexamethason) vs. Vd (Bortezomib + Dexamethason) mit 929 Patienten hat eine Ansprechdauer (DOR) von 21,3 Monaten gezeigt (10). Das mediane PFS betrug 18,7 Monate vs 9,4 Monate (p< 0,0001). Die ORR lag bei 76,9% vs. 62,6% (p< 0,0001); 54,3% vs. 28,6% hatten eine  "very good partial response or better", 12,5% vs. 6,2% hatten unter der Carfilzomib-Kombination eine Komplettremission.

In wieweit monoklonale Antikörper wie Elotuzumab beitragen werden, wird in aktuellen Studien evaluiert. Die auf dem diesjährigen ASCO präsentierte Studie (NCT01478048) mit Bortezomib/Dexamethason + Elotuzumab oder Placebo (11) zeigt im Elotuzumab-Arm Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (9,7 vs. 6,9 Monate) sowie der Ansprechrate (66% vs. 63%) bei guter Verträglichkeit, so Jakubowiak.

IMiDs und Proteasominhibitoren der 2. Generation in Kombination mit neuen Substanzen wie monoklonalen Antikörpern eröffnen weitere Möglichkeiten, die Therapie beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom in Zukunft noch weiter zu verbessern und so möglicherweise auch Vorteile für das Gesamtüberleben zu zeigen, schloss Jakubowiak.

ab
Amgen-Satellitensymposium "Charting new depths in the treatment of multiple myeloma", im Rahmen des EHA in Wien, 11.6.15
Literatur:

(1) Rajkumar SV et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Volume 15, No. 12, e538-e548, November 2014.
(2) Larsen JT et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013 Apr; 27(4): 941-946.
(3) Neben K et al. J Clin Oncol 2013. Progression in Smoldering Myeloma Is Independently Determined by the Chromosomal Abnormalities del(17p), t(4;14), Gain 1q, Hyperdiploidy, and Tumor Load. JCO.2012.48.4923; published online on October 21, 2013.
(4) Dhodapkar et al. Clinical, genomic, and imaging predictors of myeloma progression from asymptomatic monoclonal gammopathies (SWOG S0120). Blood. 2014 Jan 2;123(1):78-85. doi: 10.1182/blood-2013-07-515239.
(5) Mateos MV et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. N Engl J Med 2013; 369:438-447August 1, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1300439.
(6) Moreau P et al. Combination of International Scoring System 3, High Lactate Dehydrogenase, and t(4;14) and/or del(17p) Identifies Patients With Multiple Myeloma (MM) Treated With Front-Line Autologous Stem-Cell Transplantation at High Risk of Early MM Progression-Related Death, JCO June 2, 2014, doi: 10.1200/JCO.2013.53.0329.
(7) Jakubowiak AJ et al. Leukemia (2013) 27, 2351-2356; doi:10.1038/leu.2013.152; published online 7 June 2013.
(8) Palumbo A, Gay F et al. N Engl J Med. 2014 Sep 4;371(10):895-905. doi: 10.1056/NEJMoa1402888.
(9) Stewart Ak et al. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):142-52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321.
(10) Dimopoulos MA et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8509)
(11) Jakubowiak AJ et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) May 2015 vol. 33 no. 15_suppl 8573.

 
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