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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. Juni 2015

EHA 2015: Inhibitoren von Histondeacetylasen - neue Aussichten in der Therapie des multiplen Myeloms

Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) sind eine neue Klasse von Anti-Tumor-Medikamenten, von denen Panobinostat in den USA vor Kurzem zur Therapie des multiplen Myeloms zugelassen wurde. Dass die eigentliche Stärke dieser Substanzen in intelligenten Kombinationen mit anderen onkologischen Therapien liegt, wurde bei einem Satellitensymposium im Rahmen des 20. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Wien deutlich.

Da Unregelmäßigkeiten in der Genexpression bei vielen - vor allem hämatologischen - Malignomen eine wichtige Rolle spielen, werden zunehmend mehr Medikamente entwickelt, die diese epigenetischen Defekte kompensieren oder reparieren können. Ein Beispiel dafür sind Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDACs), also Hemmstoffe von Enzymen, die durch die Modifikation von Histonen die Ablesung von Genen im Zellkern verändern. Die Expression von Klasse-I-HDACs in den Plasmazellen beim multiplen Myelom beispielsweise korreliert mit schlechteren Überlebenschancen der Patienten, so Andrew Spencer, Melbourne. Die Behandlung des Myeloms mit HDAC-Inhibitoren in Monotherapie hat allerdings nur begrenzte Wirksamkeit gezeigt; in Kombination mit Proteasominhibitoren kann aber die Wirkung erheblich gesteigert werden. Tatsächlich, so Jamie Cavenagh, London, haben solche Kombinationen sich als außerordentlich wirksam sogar bei Patienten gezeigt, die gegen den Proteasominhibitor Bortezomib und gegen Immunmodulatoren wie Lenalidomid refraktär waren. Deshalb ist im Februar dieses Jahres Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason in den USA als erster HDAC-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Myelom zugelassen worden, die mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem Immunmodulator hinter sich haben.

Ebenso, so Cavenagh, hat sich die Kombination aus einem HDAC-Inhibitor mit Lenalidomid/Dexamethason als wirksam bei Myelom-Patienten erwiesen, die zuvor gegen Lenalidomid refaktär waren. Offensichtlich können diese Substanzen eine unterdrückte Empfindlichkeit von Myelomzellen gegenüber sowohl Proteasominhibitoren als auch Immunmodulatoren wieder herstellen. Diese Befunde eröffnen interessante Optionen für die Entwicklung von Kombinationstherapien zur noch effektiveren Behandlung des multiplen Myeloms: In Erprobung sind zum Beispiel Kombinationen von Panobinostat mit dem neuen Proteasominhibitor Carfilzomib sowie mit dem neuen Immunmodulator Pomalidomid. Auch Viererkombinationen sind denkbar: So haben in einer Phase-I-Studie Patienten mit rezidiviertem Myelom, die bis zu vier Vortherapien erhalten hatten, auf eine Kombination aus Panobinostat, Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason die erstaunliche Ansprechrate von nahezu 90% gezeigt – bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit.

Darüber hinaus, so Cavenagh, sind Kombinationstherapien mit Panobinostat auch in anderen klinischen Situationen wie in der Erstlinien- oder der Erhaltungstherapie denkbar. Eine weitere Entwicklungsmöglichkeit, die Hermann Einsele, Würzburg aufzeigte, ist die Kombination von HDAC-Inhibitoren mit monoklonalen Antikörpern etwa gegen CD38, wie sie gerade für die Myelom-Therapie entwickelt werden, sowie mit den innovativen chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen). HDAC-Inhibitoren können nämlich Myelom-Zellen zur verstärkten Antigen-Expression veranlassen, die sie wiederum für die Immuntherapien besser "erkennbar" macht.

 
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