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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Juli 2014

EHA 2014: Rezidiviertes/Refraktäres Multiples Myelom - neue Medikamente in der Pipeline

IMiDs in zweiter Generation sowie monoklonale Antikörper gegen neue Targets werden die Behandlungsmöglichkeiten des Rezidivierten/Refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) künftig erweitern und weiter verbessern, sagte Antonio Palumbo, Turin, Italien, in einem Celgene-Satellitensymposium im Rahmen des EHA in Mailand. Besonderer Fokus liegt auf Proteasominhibitoren der zweiten Generation wie Carfilzomib und Marizomib sowie den monoklonalen Antikörpern Elotuzumab, Daratumumab und MOR202.

Mit IMiDs und Proteasominhibitoren sind beim Multiplen Myelom bereits große Erfolge erzielt worden. Die MM-003-Studie (1,2) prüfte Pomalidomid plus Low-dose-Dexamethason versus High-dose-Dexamethason. Mittlerweile gibt es eine Panel-Konsensus-Empfehlung für Pomalidomid plus Low-dose Dexamethason als Standardtherapieoption bei RRMM-Patienten, die vorher Bortezomib und Lenalidomid erhalten haben, bis zum Progress (3), sagte Meletios Dimopoulos, Athen. Außerdem wird das Dreier-Regime Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVD) in der Dosisfindungsstudie der Phase-I, MM-005, evaluiert (Clinical trial information: NCT01497093) (4).

Zweitgenerations-Proteasominhibitoren

Shaji Kumar, Rochester, USA, stellte die Zweitgenerations-Proteasominhibitoren vor: Bortezomib-naive Patienten, die mit dem selektiven Proteasom-Inhibitor Carfilzomib behandelt werden, erreichen zu 50% eine "partial response or better", und zwar sowohl in Monotherapie als auch als Kombinatonstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason (5), zwei Drittel der Patienten sprachen 11,8 Monate auf die Kombination an. "Carfilzomib kann auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz sicher angewendet werden (6)." Sicher und wirksam hat sich in der Phase Ib-Dosiseskalationsstudie 27 mg Carfilzomib/m2 mit 25 mg Lenalidomid und 40 mg Dexamethason gezeigt. In Europa ist Carfilzomib derzeit noch nicht zugelassen.

Marizomib, Ixazomib (MLN9708) und Oprozomib werden zur Zeit in Studien beim Rezidivierten/Refraktären Multiplen Myelom getestet, alle drei haben ihre klinische Aktivität unter Beweis gestellt. Ixazomib wird beim RRMM in Kombination mit Panobinostat und Dexamethason in Phase-I evaluiert (NCT02057640). Als orale Form von Carfilzomib wird Oprozomib in Phase 1b/2 mit Dexamethason beim RRMM getestet (NCT01832727). Das ebenfalls oral zu applizierende Marizomib (Clinicaltrials.gov identifier: NCT00461045) verfügt über ein günstigeres Toxizitätsprofil als Bortezomib, weil es nicht neurotoxisch ist (7), sagte Kumar. Marizomib inhibiert die Aktivität aller drei 20S-Proteasome und zeigt sich auch beim Bortezomib-resistenten Multiplen Myelom als wirksam. Richardson et al. (8) haben Marizomib und Dexamethason als Regime 2x wöchentlich in einer Phase-1-Studie evaluiert und das gegenüber Bortezomib bessere Sicherheitsprofil ohne periphere Neuropathie oder Myelosuppression bestätigt. Auch Patienten nach Bortezomb-Versagen sprachen auf Marizomib an. Auf Grundlage synergistischer Effekte in einem in-vitro-Modell (9) ergibt sich die Rationale für die Kombination von Pomalidomid und Marizomib, um das Outcome der Patienten weiter zu verbessern, schloss Kumar.

Neue Targets - und Kombinationen aus alt und neu

Diverse neue agents befinden sich in der Entwicklung. Paul Richardson, USA, stellte neue Targets beim RRMM vor, gegen die sich monoklonale Antikörper richten (10). Das Glykoprotein CS1 (auch genannt: SLAMF7), das sich auf Myelom- und Natural-Killer-Zellen, aber nicht im normalen Gewebe findet, ist das Target von Elotuzumab. In einer Phase-II-Studie mit Elotuzumab, Lenalidomid und Low-dose Dexamethason konnte bei vortherapierten Patienten ein hohes Ansprechen und gutes progressionsfreies Überleben erzielt werden (11), sodass Elotuzumab zwischenzeitlich den "Breakthrough-Therapy"-Status der FDA für MM Patienten mit einer oder mehr Vortherapien erhalten hat. Phase-III-Studien mit Elotuzumab als Firstline-Therapie (ELOQUENT-1) sowie beim RRMM (ELOQUENT-2) laufen bereits.

Anti-CD38 ist das Target von Daratumumab (12). Daratumumab als Monotherapie beim RRMM zeigte eine hohe Aktivität bei einer Dosierung von 16 mg/kg (46% ORR) (NCT00574288).

Der monoklonale Antikörper MOR202, der wie Daratumumab gegen CD38 gerichtet ist, wirkt über Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) gegen Myelomzellen, zeigt eine sehr hohe klinische Aktivität und wird zur Zeit in einer Phase-I/II-Studie beim Rezidivierten/Refraktären Multiplen Myelom evaluiert (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01421186).

In der PANORAMA-1-Studie (13), die kürzlich auf dem ASCO 2014 präsentiert wurde, ergab sich durch Hinzufügen des HDAC-Inhibitors Panobinostat zu Bortezomib  und Dexamethason ein progressionsfreies Überleben bei rezidivierten Myelompatienten von 12 Monaten gegenüber 8,1 Monaten unter Bortezomib und Dexamethason allein, für Panobinostat wurde die Zulassung beantragt. Die Dreier-Kombination zeigte sich allerdings toxischer (Myelosuppression) als das Zweier-Regime, sagte Richardson.

Der Kinesinprotein (KSP)-Inhibitor Filanesib (Arry-520) hat bei stark vorbehandelten Patienten mit Multiplem Myelom Wirksamkeit gezeigt, das Sicherheitsprofil ist günstig - es traten keine peripheren Neuropathien auf, eine Myelosuppression verläuft unter Supportivmaßnahmen in der Regel asymptomatisch (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00821249).

"Es hat sich bereits viel getan in der Therapie des RRMM, doch mit den monoklonalen Antikörpern und durch Weiterentwicklung bereits funktionierender Wirkmechanismen wird sich für diese Gruppe schwer vorbehandelter Patienten das Therapie-Feld erneut wandeln", schloss Richardson.
ab

Literaturhinweise:
(1) San Miguel, Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Oct;14(11):1055-66. doi:10.1016/S1470-2045(13)70380-2.
(2) Meletios A. Dimopoulos, M et al. ASH 2013. Final Analysis, Cytogenetics, Long-Term Treatment, and Long-Term Survival In MM-003, A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) Vs High-Dose Dexamethasone (HiDEX) In Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)Clinically Relevant, #408
(3) Dimopoulos et al. Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma, Leukemia 4 March 2014, doi: 10.1038/leu.2014.60
(4) Richardson PG, MM-005: Phase 1 trial of pomalidomide (POM), bortezomib (BORT), and low-dose dexamethasone (LoDEX [PVD]) in lenalidomide (LEN)-refractory and proteasome inhibitor (PI)-exposed myeloma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8589)
(5) Niesvizky R et al. Phase Ib dose-escalation study (PX-171-006) of carfilzomib, lenalidomide, and low-dose dexamethasone in relapsed or progressive multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2248-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3352. Epub 2013 Feb 27.
(6) Badros AZ et al. Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety, Leukemia (2013) 27, 1707-1714; doi:10.1038/leu.2013.29; published online 1 March 2013
(7) Richardson PG et al. ASH 2011. 302 Phase 1 Clinical Evaluation of Twice-Weekly Marizomib (NPI-0052), a Novel Proteasome Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM)
(8) Richardson PG, Spencer A, Cannell P et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 302
(9) Dharminder C et al. Effect of combination of proteasome inhibitor marizomib and immunomodulatory agent pomalidomide on synergistic cytotoxicity in multiple myeloma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8588)
(10) Ocio EM et al. Future agents and treatment directions in multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2014 Feb;7(1):127-41. doi: 10.1586/17474086.2014.858595. Epub 2013 Dec 18
(11) Lonial S et al. Phase (Ph) I/II study of elotuzumab (Elo) plus lenalidomide/dexamethasone (Len/dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RR MM): Updated Ph II results and Ph I/II long-term safety. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8542)
(12) Lokhorst HM et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8513)
(13) Richardson PG et al. Panorama 1: A randomized, double-blind, phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8510^

Quelle: Celgene-Satellitensymposium "Perspectives on the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma in 2014 and beyond", im Rahmen des 19. EHA, Milan, 12.6.14
 
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