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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. September 2013

EHA 2013: Bendamustin in der Therapie von indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen

In den letzten Jahren wurden deutliche Fortschritte beim Therapiemanagement von indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und Mantelzell-Lymphomen (MCL) erzielt, die langfristig zu einem besseren klinischen Outcome führen. Dies ist nicht zuletzt auf effektivere Therapiestrategien mit Bendamustin als Chemotherapiepartner zurückzuführen, wie Daten bestätigen, die bei der 18. Jahrestagung der European Association of Hematology (EHA) vom 13. bis 16. Juni in Stockholm vorgestellt wurden.

Internationale Leitlinien bestätigen Stellenwert von Bendamustin plus Rituximab

Unter dem Begriff indolentes Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) wird eine Vielzahl sehr heterogener Erkrankungen zusammengefasst. Mit 20 bis 35% aller neu diagnostizierten NHL-Fälle ist das follikuläre Lymphom (FL) das häufigste, indolente NHL in Westeuropa und den USA mit steigender Inzidenz: Erkrankten in den 50er Jahren ungefähr 2 bis 3/100.000 Menschen, so hat sich die Anzahl der Neuerkrankungen inzwischen auf 5-7/100.000 mehr als verdoppelt (1). Zumeist verläuft diese Erkrankung der Keimzentrumszellen der Sekundärfollikel indolent. "Patienten, die eine Therapie benötigen, sollten in der Erstlinie eine Kombinationsbehandlung aus Rituximab plus Chemotherapie bekommen", so Prof. Franck Morschhauser, Lille, Frankreich. Die European Society of Medical Oncology (ESMO) hat B-R für die Erstlinientherapie bereits mit dem Evidenzlevel I und dem Empfehlungsgrad A in ihre kürzlich aktualisierten Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des follikulären Lymphoms aufgenommen (2). Aber auch die evidenzbasierten internationalen Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen B-R als die bevorzugte Erstlinientherapie (3).

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) gehört ebenfalls zu den indolenten Lymphomen. Allerdings zeichnet es sich meist durch einen aggressiven Verlauf aus. Morschhauser erläuterte, dass beim MCL Diagnose und Therapie schnell einsetzen sollten, da der Krankheitsverlauf rascher als bei anderen Lymphomen erfolgt. Als Induktionstherapie empfehlen sowohl die gerade aktualisierten Leitlinien der ESMO (4) als auch die des NCCN Bendamustin plus Rituximab.

Erstlinientherapie: Bendamustin plus Rituximab bei indolentem NHL und MCL

Diese Empfehlungen der Immunochemotherapie aus Bendamustin und Rituximab beruhen insbesondere auf den Ergebnissen der Studie NHL1-2003 der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL), die gerade in "Lancet" publiziert wurde (5). Studienleiter Prof. Mathias J. Rummel, Leiter der Abteilung für Hämatologie am Universitätsklinikum Gießen, betonte in Stockholm: "Diese Studienergebnisse bedeuten einen deutlichen Fortschritt in der Therapie von Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen und Mantelzell-Lymphomen."

In die Phase-III-Studie waren 549 Patienten mit neu diagnostizierten indolenten NHL oder MCL in den fortgeschrittenen Stadien III oder IV eingeschlossen. 18% von ihnen (N = 93) hatten ein MCL und ein medianes Alter von 70 Jahren. Primäres Studienziel war, die Nicht-Unterlegenheit von B-R gegenüber CHOP-R (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison plus Rituximab) nachzuweisen. Die Patienten erhielten randomisiert für maximal 6 Zyklen entweder Bendamustin (90 mg/m2) an Tag 1 und 2 plus Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, alle 28 Tage, oder Standard-CHOP plus Rituximab (375 mg/m2 an Tag 1) alle 21 Tage. "Der primäre Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit wurde nicht nur erreicht, sondern sogar übertroffen", führte Rummel aus. Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und Mantelzell-Lymphomen (MCL) im Vergleich zu einer Therapie mit CHOP plus Rituximab (CHOP-R) signifikant von 31,2 Monaten unter CHOP-R auf 69,5 Monate unter B-R (HR: 0,58; p<0,0001). Diese Überlegenheit beim PFS erstreckte sich unabhängig vom Alter der Patienten auf alle Subtypen (follikuläre Lymphome, MCL und Waldenström’s Makroglobulinämie) mit Ausnahme der Marginalzonen-Lymphome, bei denen B-R und CHOP-R gleichwertig waren. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal in einer randomisierten Studie, dass das vereinfachte Behandlungsschema B-R zu einer signifikant höheren Rate an kompletten Remissionen (CR) führt. Im B-R-Arm erreichten 40% der Patienten eine komplette Remission, unter CHOP-R waren es 30% (p=0,021).

Zudem wurde die Kombination B-R besser toleriert als CHOP-R. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten unter B-R wesentlich seltener auf als unter CHOP-R (19% vs. 29%). Unter B-R ereigneten sich signifikant weniger schwere Neutropenien als unter CHOP-R (29% vs. 69%, p<0,0001), auch Infektionen waren im B-R-Arm signifikant seltener (p=0,0025). Eine für die Patienten sehr belastende Nebenwirkung, die unter CHOP-R nahezu immer auftritt, ist die Alopezie, die unter B-R nicht beobachtet wird. Rummel folgerte: "Da B-R nicht nur effektiver, sondern auch weniger toxisch als CHOP-R ist, sollte diese Kombination als neue, bevorzugte Erstlinientherapie eingesetzt werden."

Verschiedene Schemata in der Erhaltungstherapie zur Überprüfung

Der Gießener Hämatologe erläuterte, dass unabhängig von den neuen Therapiemodalitäten bei einigen FL-Patienten eine Therapie im Sinn von "watch & wait" hinausgezögert werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der StiL-Studie NHL1-2003 sollte jedoch eine kombinierte Immunochemotherapie begonnen werden: bei Patienten mit B-Symptomen, bei hämatopoetischem Versagen (Hb <11 g/dl, Granulozyten <1500 µl und Thrombozyten < 100.000 µl), bei einer großen Tumormasse, bei schneller Progression sowie bei Komplikationen aufgrund der Erkrankung. "Eine anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab scheint die optimale Behandlungsoption für Patienten mit follikulären Lymphomen zu sein und ermöglicht möglicherweise eine Krankheitseradikation", so Rummel weiter. Daten aus der PRIMA-Studie legen bei follikulären Lymphomen eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von 2 Jahren nach einer CHOP-R-Induktionstherapie nahe (6). Ob der Zeitraum einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Rituximab nach abgeschlossener First-Line Immunochemotherapie mit B-R optimal ist oder ob eine längere Dauer von 4 Jahren bessere Ergebnisse erzielt, prüft die laufende "NHL 7-2008-Studie der StiL". In dieser Studie wählte die Studiengruppe die B-R-Therapie bereits als neuen Erstlinien-Standard, basierend auf den überzeugenden Ergebnissen ihrer Phase-III-Studie, so Rummel.

Follikuläres Lymphom: Neue Optionen beim Rezidiv

"Jahrelang galt R-CHOP als Standard beim Rezidiv bzw. bei refraktärer Erkrankung. 2013 gilt dieser Standard jedoch nicht mehr." Mit diesen Worten beschrieb Prof. Fritz Offner, Ghent, Belgien, die aktuelle Situation beim rezidivierten FL. Als Induktionstherapie sei auch im Rezidiv die Immunochemotherapie Standard (Remissionsdauer > 6 Monate). Neue Therapieoptionen wie B-R haben einen deutlichen Wandel eingeleitet. Insbesondere zwei Studien weisen die Effektivität und gute Verträglichkeit von B-R in diesem Setting nach Ansicht des belgischen Hämatologen nach. Dies ist zum einen die amerikanische Studie von Robinson et al. (7), die Bendamustin (90 mg/m2, i.v. am Tag 2 und 3) in Kombination mit Rituximab (375 mg/m2, i.v. Tag 1) bei 67 Patienten mit einem rezidivierten indolenten B-Zell-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom untersuchte, die refraktär gegenüber einer vorausgegangenen Rituximab-Therapie waren. Durch diese in monatlichen Zyklen verabreichte Kombinationstherapie erreichten 92% der Patienten ein Ansprechen, das bei 41% der Patienten komplett war und median 21 Monate bestehen blieb. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 23 Monaten. B-R erwies sich als gut verträglich, wobei die häufigste unerwünschte Nebenwirkung eine Myelosuppression war.

Eine weitere Studie, die Offner in diesem Zusammenhang als bedeutsam einschätzte, ist die Phase-III-Studie NHL-2-2003 der StiL-Studiengruppe (8). In dieser multizentrischen, prospektiven, randomisierten Untersuchung wurde Bendamustin plus Rituximab (B-R) mit Fludarabin plus Rituximab (F-R) als Rezidivtherapie beim FL verglichen. B-R war in dieser Studie bei allen relevanten Parametern überlegen: So war das PFS unter B-R mit 30,4 Monaten signifikant länger als unter F-R (11, 2 Monate, p < 0,0001). Die B-R-Kombination bewirkte eine signifikant höhere Gesamtansprechrate als F-R: 82% versus 49% (p < 0,0001). Hinsichtlich der Toxizität wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Regimen beobachtet.

Ab 2006 wurde das Studienprotokoll ergänzt. 40% der Patienten in beiden Armen bekamen eine Erhaltungstherapie mit Rituximab. Die Subgruppenanalyse ergab ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben zugunsten von B-R (p < 0,001). Offner resümierte: "B-R stellt auch in der Rezidivtherapie eine überzeugende Behandlungsoption dar, die R-CHOP ersetzen kann." Weiterhin fügte er an, dass B-R sich als "backbone" der Behandlung in der Rezidivtherapie anbiete, wenn neue Therapieoptionen wie Bortezomib, Lenalidomid und andere neue Substanzen zur Behandlung des FL kombiniert werden.

Bendamustin-basierte Schemata als gute Behandlungsoptionen für unfitte MCL-Patienten

"Das Mantelzell-Lymphom nimmt nicht nur eine Zwischenstellung zwischen indolenten und aggressiven Lymphomen ein, die meisten Patienten sind über 65 Jahre alt und oft in einem schlechten Allgemeinzustand." So schilderte Dr. Carlo Visco, Vicenza, Italien, die besonderen therapeutischen Schwierigkeiten beim MCL. Solche Patienten vertragen in der Regel keine Hochdosis- oder andere sehr aggressive Therapien wie sie fitte, jüngere MCL-Patienten häufig erhalten. Daher fließt in den erst kürzlich etablierten klinischen Risiko-Score MCL International Prognostic Index (MIPI) neben dem Allgemeinzustand, den LDH- und den Leukozytenwerten auch das Alter der Patienten mit ein (9). Wie bereits erläutert, stellt B-R nach Rummel den Standard in der Erstlinientherapie des MCL dar. Bei nicht vorbehandelten MCL-Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die nach einer vorherigen Immunochemotherapie refraktär oder rezidiviert waren und die nicht für eine Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation geeignet waren, testete die Arbeitsgruppe von Visco eine Kombination aus Cytarabin, Bendamustin und Rituximab (R-BAC) (10). Die Patienten erhielten in jeweils 4 Wochen Abstand insgesamt 4-6 Zyklen aus Rituximab 375 mg/m2 an Tag 1, Bendamustin 70 mg/m2 an Tag 3 und 4 sowie Ara-C 800 mg/m2 an Tag 2, 3 und 4. Das Gesamtansprechen betrug bei den nicht vorbehandelten Patienten 100% und bei den Patienten mit refraktärer oder rezidivierter Erkrankung 80%. Ein komplettes Ansprechen erreichten 95% der nicht vorbehandelten und 70% der Patienten mit refraktärer oder rezidivierter Erkrankung. 95% bzw. 70% der Patienten überlebten die ersten zwei Jahre nach Behandlung progressionsfrei. Die Toxizität dieser Kombination erwies sich als akzeptabel. "Diese Behandlungsergebnisse sind beeindruckend, so dass die Kombination noch in größeren Studien untersucht werden sollte", betonte Visco. Zudem solle Bendamustin als Basissubstanz für weitere Kombinationen eingesetzt werden. Laufende Studien überprüfen Bendamustin unter anderem in Kombination mit Temsirolimus und Rituximab sowie in Kombination mit Lenalidomid und Bortezomib.

Ausblicke bei jüngeren MCL-Patienten

Bei jüngeren MCL-Patienten (<65 Jahre) stellt ein dosisintensiviertes Konzept wie die Induktion plus Hochdosiskonsolidierung mit autologer Stammzelltransplantation aufgrund der deutlichen Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens die Standardtherapie dar (11). "Aber bei jüngeren Patienten ist Bendamustin ebenfalls eine wertvolle Therapieoption", bekräftigte Prof. Steven Le Gouill, Nantes, Frankreich. Denn für die erste Rezidivtherapie sei für alle MCL-Patienten eine Immunochemotherapie angezeigt. Bei Patienten unter 65 Jahren mit höherer Tumorlast solle sie beispielsweise aus B-R bestehen, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation. Bei weiteren Rezidiven seien für alle Patienten molekulare Ansätze wie Temsirolimus, Bortezomib, Lenalidomid (vorzugsweise in Kombination) angezeigt. In Zukunft könnten auch weitere neue Substanzen wie der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor das therapeutische Arsenal beim MCL bereichern, berichtete Gouill (12).

Bericht: Bettina Reich, Hamburg

Literaturhinweise:
(1) Dreyling M et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treat-ment and follow-up. Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6:vi59-63. doi: 10.1093/annonc/mdr388.
(2) Ghielmini M et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lympho-ma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) Ann Oncol 2013;24(3):561-576.
(3) NCCN-Guidelines FL 2013 unter http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf
(4) Dreyling M et al. ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2013;24(4):857-877.
(5) Rummel MJ et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
(6) Salles G et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to ritux-imab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7.
(7) Robinson S et al. Phase II Multicenter Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed Indolent B-Cell and Mantle Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4473-4479.
(8) Rummel M et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 856.
(9) Hoster E et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565
(10)Visco C et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol. 2013;31(11):1442-9. doi: 10.1200/JCO.2012.45.9842.
(11) Weigert O, Unterhalt M, Hiddemann W, Dreyling M: Current management of mantle cell lymphoma. Drugs 2007:1689-702
(12) Burger JA, Buggy JJ. Emerging drug profiles: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib (PCI-32765). Leuk Lymphoma. 2013 Feb 21. [Epub ahead of print]

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited, Cambridge: "Defining optimal strategies in the management of follicular and mantle cell lymphomas" anlässlich des 18. Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) vom 13. bis 16. Juni 2013 in Stockholm/Schweden
 
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