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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. September 2012

EHA 2012: Seltene Lymphome im Fokus - Bendamustin trägt entscheidend zur Therapieoptimierung bei

Auf dem Gebiet der lymphoproliferativen Erkrankungen wurden in den letzten Jahren enorme Fortschritte in der Therapie erzielt. Durch eine den Patienten-Charakteristika individuell angepasste Behandlung können immer mehr valide Behandlungskonzepte zur Lebensverlängerung bzw. zur Verlängerung der progressionsfreien Zeit, bei Erhalt der Lebensqualität angeboten werden. Als First-Line-Standardtherapie bei indolenten Lymphomen gilt heute die Immunochemotherapie. Zu ihrer Optimierung hat Bendamustin entscheidend beigetragen – durch seinen exzellenten therapeutischen Index: hohe Effektivität bei moderatem Nebenwirkungsprofil. Die aktuell in der Plenarsitzung beim Amerikanischen Krebskongress (ASCO 2012) vorgestellten Langzeitergebnisse der NHL 1-2003-Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) zeigen, dass die Kombination Bendamustin plus Rituximab (B-R) im direkten Vergleich zu CHOP-R überlegen und zudem erheblich besser verträglich ist (1).  Dies gilt nicht nur bei follikulären Lymphomen, sondern auch für seltenere Lymphome wie das Mantelzelllymphom oder  Morbus Waldenström. Ebenso lassen sich Marginalzonen-Lymphome effektiv und verträglich mit dieser Therapie behandeln. Wie diese Therapieoption bei den selteneren und in der Praxis oft schwierig zu behandelnden Lymphomen eingesetzt werden kann und welche therapeutischen Fortschritte erzielt worden sind, erläuterten Experten auf einem Symposium im Rahmen des diesjährigen Europäischen Hämatologiekongresses (EHA).

Unter den Non-Hodgkin-Lymphomen wird eine Vielzahl sehr heterogener Erkrankungen zusammengefasst. „Prinzipiell lassen sich die NHL in so genannte indolente, also weniger aggressive, und aggressive Lymphome differenzieren“, erläuterte Professor Dr. med. Martin Dreyling, München, zu Beginn des Symposiums. Als Beispiel für die aggressive Form nannte er die diffus großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL), die mit etwa einem Drittel aller NHL-Fälle die häufigste Form der malignen Lymphome darstellen. Mit etwa 22% aller Fälle folgen die follikulären Lymphome (FL): Diese Erkrankungen der normalen Keimzentrumszellen der Sekundärfollikel verlaufen meist indolent. „Zudem sind sie ein ausgesprochen gutes Beispiel dafür, welche Veränderungen in der Therapie der NHL in den letzten Jahren möglich geworden sind. Bei den FL können wir heute nach einem patientenorientierten Algorithmus arbeiten“, erklärte der Münchener Hämatologe.

Bendamustin - ein wesentlicher Therapiepartner bei FL

Eine Vielzahl von Behandlungsoptionen steht in der Erstlinien-Therapie der FL bereit, so dass als Behandlungsziel ein längeres Überleben bei besserer Lebensqualität bei vielen Patienten erreicht werden kann. Die weitere Therapieoptimierung wird in mehreren Phase-III-Studien untersucht. So wird in der NHL7-Studie bei Patienten mit FL Bendamustin plus Rituximab gefolgt von 2 Jahren Rituximab-Erhaltungstherapie versus Bendamustin plus Rituximab gefolgt von 4 Jahren Rituximab-Erhaltungstherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben verglichen. Der Studienabschluss soll bis August 2014 erfolgen. Zur bisherigen Therapieoptimierung hat nach Aussagen von Dreyling Bendamustin entscheidend beigetragen. Die aktuellen Ergebnisse der NHL 1-2003-Studie zeigen, dass die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) bei Patienten mit indolenten oder Mantelzell-Lymphomen signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängert und wesentlich besser verträglich ist als die Standardtherapie CHOP-R. Die aktuell auf dem ASCO vorgestellten Langzeitergebnisse belegen ein medianes PFS, welches mit 69,5 Monaten unter B-R mehr als doppelt so lang ist wie unter CHOP-R mit 31,2 Monaten (p<0,001).

Seltene Lymphome nur unzureichend in Phase-III-Studien erfasst

Ein weiterer, deutlicher Vorteil der NHL 1-2003-Studie ist nach Einschätzung von Dreyling, dass sie nicht nur Patienten mit FL, sondern auch seltenere Lymphom-Subtypen untersuchte. Der signifikante Effektivitätsvorteil zeigte sich in den verschiedenen Subgruppen und unabhängig vom Alter, denn Patienten über 61 Jahre profitierten in gleicher Weise wie jüngere Patienten (p=0,0022). In der häufigsten Subgruppe der Patienten mit follikulärem Lymphom ist das mediane PFS unter B-R noch gar nicht erreicht, während es unter CHOP-R 40,9 Monate betrug. Auch bei Patienten mit Morbus Waldenström und Mantelzell-Lymphom ist B-R signifikant überlegen, bei Patienten mit Marginalzonen-Lymphom war die Effektivität gleich. In allen Subgruppen ist B-R deutlich besser verträglich. Ansonsten, so ergänzte Dreyling, liegen kaum Daten aus großen Studien zu seltenen Lymphomsubtypen vor. Die meisten Analysen stammen aus Phase-II-Studien. „Zukünftig brauchen wir weniger Restriktionen und mehr Daten, damit wir auch den Patienten mit seltenen Lymphomen eine bessere Behandlung anbieten können“, fügte Dreyling an.

Morbus Waldenström – immer noch unterschätzt und  zu selten behandelt

Am Beispiel eines 42-Jährigen Patienten, der sich mit Sehstörungen, Nasenbluten, Beinkrämpfen und allgemeiner Schwäche im Harvard Medical Center in Boston bei Professor Dr. med. Steve Treon, Boston, USA, vorstellte und bei dem durch Labor- und Knochenmarksuntersuchungen ein lymphoplasmozytisches Lymphom vom Typ Morbus Waldenström bestätigt wurde, zeigt sich, wie schwierig die Behandlungsentscheidung ist: Das befragte Symposiumsauditorium hätte sich in der initialen Therapieentscheidung zu knapp zwei Dritteln an Konsensus-Leitlinien orientiert, 15% hätten auf publizierte Phase I/II-Daten zurückgegriffen und 7% hätten sogar ausschließlich ihr „Bauchgefühl“ genutzt.

Dabei wurde der Morbus Waldenström (auch Waldenströms Makroglobulinämie) bereits 1944 erstmals vom schwedischen Internisten Gösta Waldenström beschrieben. Er zeichnet sich durch die monoklonale Vermehrung einer einzelnen entarteten B-Zelle aus, welche große Mengen an Immunglobulin M (IgM) produziert. Treon erläuterte, dass es sich um eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von rund 10 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner pro Jahr handelt. Eine familiäre Prädisposition ist bei einem Viertel aller Fälle zu beobachten. Zu den häufigsten Symptomen gehören Fatigue, periphere Neuropathie sowie Fieber und Nachtschweiß. Durch die Überproduktion von IgM und die daraus resultierende Hyperviskosität des Blutes können weitere verschiedenste Symptome im Rahmen des Hyperviskositätssyndroms hinzukommen. Die Therapie von Morbus Waldenström ist Patienten- und Symptom-abhängig. „Der Morbus Waldenström ist immer noch unterschätzt und zu wenig behandelt, aber bei Symptomen sollte nicht gezögert werden“, so Treon.

Kombination aus Bendamustin plus Rituximab bringt Vorteile

Patienten mit Symptomen sollten nicht nur unbedingt therapiert werden, es stehen mittlerweile auch verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Bendamustin, Bortezomib, Cyclophosphamid und Thalidomid-basierte Rituximab-Therapien erlauben laut des Bostoner Experten aktive Behandlungen, die maßgeschneidert genutzt werden können. Insbesondere überzeugt die Kombination B-R, wie die Daten aus der NHL 1-2003-Studie zeigen. Laut Daten von Rummel et al. ist B-R in Bezug auf das progressionsfreie Überleben beim Morbus Waldenström signifikant überlegen. Beim refraktären oder rezidivierten Morbus Waldenström hat sich die Kombination B-R ebenfalls in einer Studie bewährt (2). „Insbesondere für bulky disease scheint diese Therapie eine exzellente Option zu sein“, betonte Treon. In seiner Studie erhielten 30 Patienten mit refraktärer/rezidivierter Erkrankung B-R (Bendamustin 90 mg/m2 i.V. an Tag 1, 2 und Rituximab 375 mg/m2 i.V. an Tag 0 oder 1, 28d Zyklus). Zum Zeitpunkt des besten Ansprechens sank der mediane Serum IgM-Spiegel signifikant (p<0,0001) und der Hämatokrit-Wert stieg signifikant an (p=0,0002). Die Gesamtansprechrate betrug 83,3%. Abschließend berichtete Treon, dass zurzeit weitere Therapieoptionen beim Morbus Waldenström untersucht werden. So könne eine Erhaltungstherapie mit Rituximab eine gute Option sein, aber auch der Einsatz von Nukleosidanaloga solle in einzelnen Fällen sorgfältig überlegt werden. Darüber hinaus könne die somatische Mutation in MYD88, die bei 91% aller Morbus Waldenström Fälle vorliegt, ein weiteres therapeutisches Ziel darstellen.

Mantelzell-Lymphome - Lymphome mit aggressivem Verlauf

Zu einer weiteren speziellen Entität unter den Lymphomen - dem Mantelzell-Lymphom, das etwa 6% aller Non-Hodgkin-Lymphome (MCL) ausmacht - bezog Professor Dr. med. Simon Rule, Plymouth, Stellung. „Es gehört zwar zu den indolenten Lymphomen, zeichnet sich jedoch meist durch einen aggressiven Verlauf aus“. Rule erläuterte, dass extranodale Manifestationen, eine hohe Rezidivrate sowie ein fortgeschrittenes Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose für das MCL charakteristisch seien. Dazu kommt noch die Tatsache, dass die meisten Patienten älter als 65 Jahre sind. „Dies stellt eine ganz besondere Schwierigkeit dar, denn solche Patienten können in der Regel keine Hochdosistherapie oder andere sehr aggressive Therapien vertragen“, bemerkte Rule. Daher geht in den erst kürzlich etablierten klinischen Risiko-Scores (MIPI: MCL International Prognostic Index) neben dem Allgemeinzustand und den LDH- und Leukozytenwerten auch das Alter der Patienten mit ein (3).

B-R mit hohem Nutzen beim MCL

Da der Verlauf der Erkrankung beim MCL rascher als bei anderen Lymphomen erfolgt, sind eine schnelle Diagnosestellung und eine frühzeitige Therapie notwendig. Rule fügte an, dass aus diesem Grund intensiv an einer Optimierung der Induktionstherapie gearbeitet wird. Eine eigene Studie, die MCL-Patienten aller Altersstufen einschloss, konnte zeigen, dass die Hinzunahme von Rituximab zur Fludarabin-Cyclophosphamid (FC)-Therapie zu einem verbesserten Gesamtüberleben führt (4). In dieser Studie überlebten jedoch die über 70-jährigen Patienten signifikant kürzer als die jüngeren (p=0,001). Zudem erlitten viele ältere Patienten durch die Therapie Infektionen, die sich letztendlich als lebensbegrenzend herausstellten. „Dies dokumentiert noch einmal ausdrücklich, welchen Schwierigkeiten wir uns in der alltäglichen Praxis bei älteren Patienten mit einem Mantelzelllymphom gegenüber sehen“, bestätigte der britische Experte. Eine weitere aktuelle Studie hat die Rolle von CHOP-R als bisher beste Therapie für ältere Patienten mit MCL noch einmal bekräftigt – demnach wird die Gabe von R-FC nicht empfohlen (5).

„Seit dem diesjährigen Amerikanischen Krebskongress gibt es allerdings einen neuen Standard für die Therapie und dies ist die Kombination aus Rituximab und Bendamustin“, betonte Rule. Immerhin 18% der Patienten in der Studie NHL1-2003 (n = 93) hatten ein MCL und ein medianes Alter von 70 Jahren. Sie erhielten entweder B-R oder CHOP-R. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich durch B-R von 22,1 Monaten auf 35,4 Monate (p=0,0061). Zudem verbesserte sich die Verträglichkeit – ein wichtiger Punkt insbesondere bei alten Patienten. Die in der Studie verwendete Bendamustin-Dosierung von 90 mg/m² optimiert nach Meinung von Rule den Einsatz und das Nutzen-Verträglichkeitsprofil. Der Hämatologe folgerte: „Bendamustin ist momentan die beste Therapieoption in Bezug auf Nutzen und Toxizität.“ In Zukunft könnten auch noch weitere neue Substanzen wie der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor das therapeutische Arsenal beim MCL bereichern.

Neue Konzepte bei Marginalzonen-Zell-Lymphomen (MZL)

Eine weitere Lymphom-Gruppe stellte Professor Dr. med. Antonio Salar, Barcelona, Spanien, vor: Die Marginalzonen-Zell-Lymphome. Bei den MZL extranodalen, nodalen und splenischen Ursprungs handelt es sich um verschiedene Lymphomentitäten mit jeweils ähnlichem Wachstumsmuster in der Marginalzone der B-Follikel. Die häufigste Form der extranodalen MZL ist das vom Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebe ausgehende MALT-Lymphom. Dieses ist sehr oft eine Folge einer chronischen Helicobacter-Gastritis und kann daher in frühen Stadien durch Antibiotika geheilt werden. “Ist das Lymphom jedoch fortgeschritten, dann sollten systemische Therapien zum Einsatz kommen”, so Salar weiter. Sowohl bei gastrischen als auch bei extragastrischen MALT-Lymphomen wird seit einiger Zeit Rituximab eingesetzt, um die Ansprechrate und das Gesamtergebnis zu verbessern. Darüber hinaus bietet sich auch Bendamustin an, wie Daten aus dem spanischen NHL-Register bestätigen (6). Unter den 109 Patienten mit einem NHL wurden auch 4 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MALT-Lymphom erfasst. Bei 3 von ihnen kam es durch die Gabe von Bendamustin zu einem kompletten Ansprechen.
Zudem berichtete Salar über eine weitere Phase-II-Studie mit 44 bisher unbehandelten MALT-Patienten, die nicht auf eine Eradikation angesprochen hatten oder deren Krankheit fortgeschritten war . Sie bekamen eine Kombinationsbehandlung aus Bendamustin (90 mg/m2, Tag 1-2) und Rituximab (375 mg/m2, Tag 1). Bei 34 Patienten wurde die Therapie über die geplanten 6 vierwöchigen Zyklen gegeben. Diese Patienten sprachen alle auf die Behandlung an, wobei es bei 97% zu einem kompletten Ansprechen kam. Nach einem medianen Follow-up von 9 Monaten hatte kein Patient einen Rückfall erlitten. Bei einem Großteil der Patienten schienen 4 Therapiezyklen bereits auszureichen. Die Behandlung erwies sich ebenfalls als sehr gut verträglich. Diese Ergebnisse für B-R wurden von Rummel et al. in der Studie NHL 1-2003 noch einmal bestätigt, in deren Rahmen 67 Patienten mit einem MZL aufgenommen wurden. Salar sagte abschließend: „Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab ist unserer Erfahrung nach eine exzellente Option für die Erstlinientherapie von MZL-Patienten.“

BR

Literaturhinweise:

(1) Rummel M. et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3).
(2) Treon S.P. et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(1):133-5.
(3) Hoster E. et al. Blood. 2008;111(2):558-65.
(4) Rule S. et al. Blood 2011;118, Abstract 440.
(5) Kluin-Nelemans J.C. et al. Blood 2011;118:439.
(6) Sanchez-Gonzalez B. et al. Leuk Res. 2012;36(6):709-14.
(7) Salar A. et al. Ann Oncol 2011;22(suppl 4):iv183-iv189 doi:10.1093/annonc/mdr224.

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited „NHL: Improving outcomes in rare lymphomas“ anlässlich des 17. Jährlichen Kongresses der European Hematology Association (EHA) vom 14. bis 17. Juni 2012 in Amsterdam/Niederlande
 
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