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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Juni 2012

EHA 2012: Chronische myeloische Leukämie - Nilotinib baut seine Überlegenheit gegenüber Imatinib weiter aus

Ergebnisse des 3-Jahres-Follow up der ENESTnd-Studie (1), die beim 17. Kongress der European Hematology Association (EHA) in Amsterdam, Niederlande, vorgestellt wurden, belegen die signifikante Überlegenheit von Nilotinib, dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der zweiten Generation, gegenüber Imatinib in der Therapie von neu diagnostizierten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase. In der Studie erreichten nach drei  Jahren 73% der Patienten eine gute molekulare Remission (MMR [A]), 32% eine MR4,5; [B]. (1) Es konnte zudem gezeigt werden, dass ein schnelles und tiefes Ansprechen prädiktiv für ein besseres klinisches Langzeitergebnis ist (3). Da ein Ansprechen in dieser Tiefe die Voraussetzung für künftige Absetzkonzepte ist, können mehr CML-Patienten unter Nilotinib der Heilung der CML einen großen Schritt näherkommen.

Die Phase IIIb-Studie ENEST1st bestätigt die guten Studiendaten hinsichtlich der tiefen Ansprechparameter unter Nilotinib bei neu diagnostizierten Patienten in der klinischen Praxis (2). Zudem zeigt die ENESTnd Extension-Studie, dass Nilotinib eine sehr effektive und gut verträgliche Therapieoption auch für vorbehandelte CML-Patienten ist (4).

3-Jahresdaten der ENESTnd-Studie (1)

Das 3-Jahres-Follow up der ENESTnd-Studie zeigt in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der vorherigen Auswertungen das signifikant häufigere Erreichen einer guten molekularen Remission (MMR) mit 73% unter Nilotinib vs. 53% unter Imatinib sowie eine Verdoppelung der MR4,5-Remission. Nilotinib bietet darüber hinaus eine signifikante 6-fach geringere Progressionsrate und eine 4-fach niedrigere Rate an Therapieversagen im Vergleich zu Imatinib. (1)

Außerdem zeigte sich Nilotinib in der 36-Monatsauswertung im Vergleich zu Imatinib hinsichtlich des Erreichens einer MMR, unabhängig vom Sokal-Risiko-Score überlegen, was bedeutet, dass Patienten aller Risikostufen der chronischen Phase der CML von einer Therapie mit Nilotinib profitieren (1).
 
Tiefe Remission korreliert mit besserem klinischem Outcome (3)
 
Die schnelle und tiefe Remission unter Nilotinib spiegelt sich auch in einem besseren klinischen Outcome wider. In der aktuell vorliegenden Auswertung von 565 Patienten aus der ENESTnd-Studie wurde der Zusammenhang zwischen Remissionstiefe nach drei Monaten und Progression der Krankheit beziehungsweise Gesamtüberleben analysiert (3). Die Analyse ergab, dass die CML-Patienten, die nach drei Monaten einen BCR-ABL-Level von maximal 1% aufwiesen, nach drei Jahren eine größere Chance hatten eine MMR, eine komplette molekulare Remission (MR4,5), Progressionsfreiheit und auch einen Überlebensvorteil zu erreichen (3). Die Häufigkeit des molekularen Ansprechens unter Nilotinib vs. Imatinib war auch hier mit 91% vs. 67% bei BCR-ABL ≤10% und 56% vs. 16% bei BCR-ABL ≤1% nach drei Monaten deutlich überlegen. Somit erreichten das Ziel der frühen tiefen Remission BCR-ABL ≤1% insgesamt 145 Patienten unter Nilotinib, aber nur 43 unter Imatinib (3). Die Auswertung hinsichtlich des Gesamtüberlebens in dieser Gruppe ergab einen Vorteil unter Nilotinib von 97%, gegenüber 95% unter Imatinib (3). Dies bedeutet, dass gemessen an den Patientenzahlen, unter Nilotinib-Therapie mehr als die 3-fache Zahl der Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, ein überlegenes Outcome, und somit die Chance auf ein längeres Überleben bekommen können.
 
Nilotinib ist effektiv und sicher im klinischen Alltag und in der Langzeittherapie
 
Das gute Verträglichkeitsprofil von Nilotinib wurde durch die 3-Jahresdaten der ENESTnd-Studie erneut bestätigt. Auch im längeren Follow up traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen auf (1). Nilotinib empfiehlt sich somit als gut verträglicher TKI für die Langzeittherapie von CML-Patienten.
Die offene Phase IIIb-Studie ENEST1st untersucht Nilotinib bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase unter realen Versorgungsbedingungen (2). Bisher wurden die Daten von 206 Patienten mit mindestens sechs Monaten Nachbeobachtungszeit ausgewertet. Auch hier zeigt sich erneut die gute Verträglichkeit dieses TKIs sowie die hohe Effektivität im klinischen Alltag: Nach der Einteilung in Sokal Risiko Scores wurde eine Auswertung nach drei und sechs Monaten durchgeführt. Hinsichtlich der Ansprechraten und der Verträglichkeit konnten die Ergebnisse der bisherigen Studien bestätigt werden (2).

Zu den Besonderheiten der ENEST1st-Studie gehört, dass die MR4;C in standardisierter Weise von 13 europäischen EUTOS-Laboren mit Hilfe quantitativer Real-Time-PCR gemessen wird. Die Studie trägt auf diese Weise auch zur Standardisierung der MR4- und MR4,5-Messungen bei, die für die CML-Therapie immer mehr Bedeutung gewinnen, da sie die Eintrittsparameter für zukünftige Absetzkonzepte darstellen (2).

Switch zu Nilotinib induziert tiefere Remission (5)

Die ENESTcmr-Studie beweist, dass Patienten von einem Wechsel auf Nilotinib (200 mg 2 x 2 Kapseln täglich) profitieren, auch wenn sie bereits zwei Jahre oder länger mit Imatinib behandelt wurden und weiterhin BCR-ABL-Transkripte nachweisbar waren: Zwölf Monate nach dem Switch auf Nilotinib hatten 23% der Patienten eine tiefe molekulare Remission mit einer Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um 4,5 Logstufen (MR4,5) erreicht. Wurde Imatinib fortgesetzt, waren es hingegen nur 11% (p=0,02) (5).

Diese Ergebnisse werden durch die Daten der ENESTnd Extension-Studie belegt (4). In dieser Studie wurden Patienten mit suboptimalem Ansprechen oder Therapieversagen unter Imatinib mit Nilotinib behandelt (4): 58% der Patienten, die zuvor auf Imatinib nicht oder nur suboptimal angesprochen hatten, erreichten durch den Switch ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und 32% eine MMR. Diese Daten sprechen dafür, dass sich Nilotinib sowohl für neu diagnostizierte als auch für vorbehandelte CML-Patienten in der klinischen Praxis als potenzieller Therapiestandard etablieren wird.

Design der ENESTnd-Studie (6)
 
Die ENESTnd-Studie ist eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib im Vergleich zu Imatinib bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosomen positiver CML in der chronischen Phase untersucht wird. Sie wird weltweit in 217 Studienzentren mit 846 Patienten durchgeführt. Diese erhalten randomisiert in drei Studienarmen Nilotinib (150 mg 2 x 2 Kapseln täglich; n=282), Nilotinib (200 mg 2 x 2 Kapseln täglich; n=281) oder Imatinib (400 mg 1 x täglich; n=283). Primärer Endpunkt der Studie ist das Erreichen einer MMR nach zwölf Monaten. Sekundärer Endpunkt ist unter anderem das Erreichen einer CCyR nach zwölf Monaten. Das Follow up ist für fünf Jahre geplant.

Design der ENEST1st-Studie (2)
 
Die ENEST1st-Studie ist eine open label, multizentrische Phase-IIIb-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (Ph+)-positiver CML in der chronischen Phase untersucht wird. Sie wird weltweit in 438 Studienzentren mit 1046 Patienten durchgeführt. Die aktuell vorliegende Auswertung beinhaltet die Daten von 206 Patienten, mit mindestens 6 Monaten Nachbeobachtungszeit. Diese erhalten Nilotinib (150 mg 2 x 2 Kapseln täglich; n=282). Primärer Endpunkt der Studie ist das Erreichen einer MR4 nach 18 Monaten. Sekundäre Endpunkte sind das Erreichen von MMR und CCyR nach zwölf und 24 Monaten so wie die Nebenwirkungsrate nach Erreichen der MR4.
 
Design der ENESTcmr-Studie (5)
 
Die ENESTcmr-Studie ist eine randomisierte multizentrische Studie mit 207 Ph+ CML-Patienten in der chronischen Phase, die vor Studienbeginn mindestens zwei Jahre lang mit Imatinib behandelt worden waren. Die Patienten hatten unter Imatinib zwar ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht, zeigten aber weiterhin nachweisbare BCR-ABL-Transkripte in der quantitativen Real-Time-PCR. 104 Patienten bekamen Nilotinib 200 mg 2 x 2 Kapseln täglich. Bei 103 Patienten wurde die Imatinib-Therapie fortgesetzt. Primärer Endpunkt war ein bestätigtes komplettes molekulares Ansprechen, definiert als nicht mehr nachweisbare BCR-ABL-Transkripte in der quantitativen Real-Time-PCR.
 
[A] MMR, BCR-ABLIS ≤0,1%
[B] MR4,5, BCR-ABLIS ≤0,0032%
[C] MR4, BCR-ABLIS ≤0,01%
 
Literaturhinweise:
(1) Clark F et al.: Superior efficacy of nilotinib compared with imatinib in newly diagnosed patients with Ph Chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd 3-year follow-up; Abstr. #0583.
(2) Hochhaus A et al.: ENEST1st: Nilotinib in patients with newly diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in chronic phase (CML-CP): A European and EUTOS clinical initiative for standardization of molecular response; Abstr. #0188.
(3) Hochhaus et al.: Early bcr-abl transcript levels predict future molecular response and long-term outcomes in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: analysis of ENESTnd 3-year data; Abstr. #0584.
(4) Ossenkoppele GJ et al.: Results from ENESTnd Extension Study: Efficacy and safety of Nilotinib 400 mg bid in patients with Ph CML-CP after suboptimal response or treatment failure to Imatinib or Nilotinib 300 mg bid; Abstr. #0758.
(5) Cervantes F et al.: Nilotinib induces deeper molecular responses vs continued Imatinib in patients with Ph chronic myeloid leukemia (CML) with detectable disease after 2 years on Imatinib: ENESTcmr 12-month results; Abstr. #0586.
(6) Saglio G et al.: Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia, N Engl J Med 2010; 362:2251-2259.
(7) Hellenbrecht A et al.: Häufigkeit von Leukämien bei Erwachsenen in Deutschland, 14.11.2006: online unter: http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/e50/e3923/e5227. Zuletzt aufgerufen am: 14.06.2012.

Quelle: Novartis
 
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