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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Juli 2012

EHA 2012: Auch komorbide Patienten mit Hochrisiko-MDS und AML-Patienten, für die eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommt, profitieren von Azacitidin

Die Effektivität und Verträglichkeit einer Therapie mit Azacitidin (Vidaza®) bei älteren Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) der Risikogruppen intermediär-2 oder hoch nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) werden durch das Vorliegen einer moderaten Niereninsuffizienz oder weiterer Komorbiditäten nicht zwangsläufig beeinträchtigt. Zu diesem Schluss kommen zwei retrospektive Analysen (1,2), deren Abstracts auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) in Amsterdam publiziert wurden. Eine weitere dort präsentierte Untersuchung (3) weist darauf hin, dass das Erreichen einer Erythrozyten-Transfusionsfreiheit (TI) unter Azacitidin das Überleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die durch bestehende Kontraindikationen nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen, verlängern kann.

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An MDS erkranken vor allem ältere Menschen ab dem 60. Lebensjahr. Bei ihnen liegen häufig bereits verschiedene Komorbiditäten vor, die für die Wahl der Therapie von entscheidender Bedeutung sein können. Der Einfluss von Komorbiditäten auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Azacitidin, das für ältere Patienten mit Hochrisiko-MDS und gutem Performance-Status als Standardtherapie gilt (4), wurde bisher nur in begrenztem Umfang untersucht.



Azacitidin auch bei moderater Einschränkung der Nierenfunktion anwendbar



Besonders bei der Behandlung älterer Patienten muss auf eine möglicherweise vorliegende Niereninsuffizienz geachtet werden. Bisher liegen jedoch nur wenige Daten dazu vor, inwieweit eine reduzierte Nierenfunktion die Therapie von MDS-Patienten mit Azacitidin beeinflusst. Kotsianidis et al. verglichen nun in einer retrospektiven Analyse (1) die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Azacitidin bei MDS-Patienten mit höherem IPSS-Risiko und moderat eingeschränkter bzw. normaler Nierenfunktion. Von den insgesamt 41 Patienten hatten elf eine nicht-dialysepflichtige eingeschränkte Nierenfunktion mit einer medianen glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 45 ml/min (Bereich: 22,3-55), während die GFR bei der nierengesunden Vergleichsgruppe von 30 Patienten im Median 91 ml/min betrug (Bereich: 73-140). Alle Patienten erhielten zu Therapiebeginn Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m2 über sieben Tage eines 28-Tage-Zyklus, wobei im Median in beiden Kohorten fünf Zyklen verabreicht wurden. Bei sonst vergleichbaren Charakteristika waren die Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion signifikant älter als die der Vergleichsgruppe (76 vs. 70 Jahre; p=0,004).

Nach einem Follow-up von 8,6 Monaten ergab sich bei den Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwar ein Trend zu einer höheren Abbruchrate (54,5 vs. 23,3%, p=0,057), doch vollendeten sie ähnlich viele Therapiezyklen wie die Patienten mit normaler Nierenfunktion (5 vs. 7; p=0,13). In der Häufigkeit von Dosisanpassungen (27,3 vs. 31%; p=0,8) und der Zahl der Hospitalisierungstage (14 vs. 19,5 Tage; p=0,35) ergaben sich keine statistisch signifikanten Differenzen. Der Therapieerfolg hinsichtlich Gesamtansprechen (54,5 vs. 60,7%; p=0,9), ereignisfreiem Überleben, definiert als Zeit vom Therapiebeginn bis zur Transformation in eine AML oder Tod (10,9 vs. 9,5 Monate; p=0,8), und Gesamtüberleben (nicht erreicht vs. 14 Monate; p=0,8) war in beiden Gruppen vergleichbar. In Bezug auf die Sicherheit der Therapie zeigten sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Dies betraf sowohl die Inzidenz von Blutungen (45,5 vs. 38%; p=0,8) und Infektionen aller Schweregrade (81 vs. 72%; p=0,73) als auch die Häufigkeit von Grad 3/4-Neutropenien oder Thrombozytopenien (p=0,14 bzw. p=0,16).

In beiden Gruppen kam es bei einigen Patienten (5 von 11 bzw. 4 von 30) während der ersten beiden Zyklen zu einer vorübergehenden Verschlechterung der GFR. Dies hatte nach Einschätzung der Autoren keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Nach Ansicht der Autoren sprechen die Ergebnisse der Analyse dafür, dass Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion in vergleichbarer Weise mit Azacitidin behandelbar sind wie Patienten ohne Niereninsuffizienz.

Therapieerfolg mit Azacitidin auch bei Komorbiditäten 



Um den generellen Einfluss von Komorbiditäten auf den Behandlungserfolg mit Azacitidin bei MDS-Patienten mit höherem IPSS-Risiko zu untersuchen, führten Castelli et al. eine retrospektive Analyse (2) von 39 Patienten im medianen Alter von 68 Jahren durch. Vor der Behandlung war ihr Komorbiditätsgrad nach drei verschiedenen Indices eingestuft worden (CCI = Charleson Comorbidity Index; HCT-CI = Hematopoetic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index; MDS-CI = Myelodysplastic Syndrome Comorbidity Index). Bei etwa 25% der Patienten lag ein hoher Komorbiditätsgrad vor. Die Patienten der Gesamtkohorte hatten insgesamt durchschnittlich 6,1 Zyklen Azacitidin erhalten, davon 51,3% weniger als sechs Zyklen. Die Gesamtansprechrate (komplette/partielle Remission oder hämatologische Verbesserung) betrug 41%. Das Ansprechen auf die Therapie war mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert (p=0,002). Ein vergleichbares Ergebnis zeigte sich, wenn auch Patienten mit stabiler Erkrankung für die Analyse berücksichtigt wurden. Den Autoren zufolge war das Vorliegen von Komorbiditäten weder mit einem schlechteren Behandlungsergebnis noch mit einer geringeren Anzahl an verabreichten Azacitidin-Zyklen assoziiert, so dass man schlussfolgern kann, dass vorbestehende Begleiterkrankungen nicht zwangsläufig die Effektivität oder Toxizität dieser Behandlung beeinflussen.


Erreichen der Erythrozyten-Transfusionsfreiheit unter Azacitidin verbessert Überlebensprognose bei AML



Azacitidin ist in Europa auch zur Behandlung einer AML mit einem Blastenanteil zwischen 20 und 30% zugelassen. Hier ist es eine wichtige Therapieoption, da die bestehenden Alternativen wie die allogene Stammzelltransplantation oder eine intensive Chemotherapie für viele ältere Patienten nicht in Frage kommen. Gavillet et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse (3), welchen Einfluss das Erreichen einer Transfusionsfreiheit unter Azacitidin bei dieser Patientengruppe auf das Überleben hat. Die Analyse schloss 52 AML-Patienten ein (medianes Alter: 68 Jahre), die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kamen. Ursachen hierfür waren entweder zu hohes Alter, vorliegende Komorbiditäten oder fehlendes Ansprechen auf eine bereits vorangegangene Chemotherapie. Die Patienten erhielten Azacitidin in einer Dosierung von 100 mg/m2 an den Tagen 1-5 von 28-Tage-Zyklen. Bei 83% der Patienten betrug der Blastenanteil mehr als 30%, war also höher als in der zugelassenen Indikation für Azacitidin bei AML. Die Transfusionsfreiheit (TI) der Patienten war definiert als ein Zeitraum von acht Wochen, in denen sie keine Transfusion von Erythrozyten (RBC) oder Thrombozyten (PLT) benötigten. Eine RBC-TI bestand zu Beginn der Behandlung bei 15%, eine PLT-TI bei 25% der Patienten.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug insgesamt 8,6 Monate, wobei 28% der Patienten ein Jahr überlebten. Von 32 RBC-abhängigen Patienten, die mindestens zwei Zyklen Azacitidin erhalten hatten, erlangten 50% (n=16) Transfusionsfreiheit. Von den 28 PLT-abhängigen Patienten mit zwei oder mehr Azacitidin-Zyklen erreichte ebenfalls die Hälfte (n=14) dieses Ziel. 
Patienten, die zu Beginn der Studie (n=6) oder unter der Azacitidin-Therapie (n=16) RBC-transfusionsfrei waren, erreichten ein signifikant längeres medianes OS als RBC-transfusionsabhängige Patienten (11,1 vs. 5,0 Monate) und auch ein signifikant besseres 1-Jahres-Überleben (40 vs. 13%; beide p=0,0006). Hierbei spielte es keine Rolle, ob die Transfusionsfreiheit bereits vor der Therapie bestand oder erst unter Azacitidin erreicht wurde (medianes OS: 10,7 vs. 11,9 Monate, 1-Jahres-Überleben: 40 vs. 45%; p=ns.). Eine bestehende oder erreichte RBC-TI war in der multivariaten Analyse der einzige Parameter für ein längeres Überleben der Patienten (HR: 0,36; p=0,009). Die Autoren folgerten hieraus, dass das Erreichen einer RBC-Transfusionsfreiheit unter Azacitidin wesentlich zu einer günstigeren Prognose von AML-Patienten beitragen kann. 

„Die in den beiden MDS-Studien vorgestellten Ergebnisse bestätigen, dass auch ältere Patienten mit Komorbiditäten wie z. B. moderat eingeschränkter Nierenfunktion von einer Behandlung mit Azacitidin profitieren können, was für die Therapieentscheidung von wesentlicher Bedeutung sein kann“, so Prof. Dr. med. Simone Böhrer, Medizinische Direktorin der Celgene GmbH in München. „Sehr erfreulich sind auch die retrospektiven Daten zu Azacitidin bei AML, die auf das Potenzial der Substanz hinweisen, bei Patienten, für die eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommt, eine hohe Rate an Transfusionsunabhängigkeit zu erzielen und damit offensichtlich auch das Gesamtüberleben positiv zu beeinflussen. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse erwarten wir durch die derzeit laufende randomisierte Phase-III-Studie AML-001, in der Azacitidin bei AML mit den konventionellen Therapieformen Best Supportive Care, niedrig dosiertem Cytarabin oder einer intensiven Chemotherapie verglichen wird.“


Literaturhinweis:
(1) Kotsianidis I.K. et al. EHA 2012, Amsterdam; Abstract #1456
(2) Castelli M.D. et al. EHA 2012, Amsterdam; Abstract #1471
(3) Gavillet M. et al. EHA 2012, Amsterdam; Abstract #0655
(4) Seymour J.F. et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2010; 76(3):218-27

Quelle: Celgene
 
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