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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. Juli 2016

EGFR T790M-Testung: Klarheit für Kliniker zum Einsatz von Osimertinib beim NSCLC

Deutsche Institute für Pathologie ermitteln EGFR T790M Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit hoher Zuverlässigkeit. Das zeigen die Ergebnisse eines jüngst abgeschlossenen Ringversuchs. 46 der 48 beteiligten Institute testeten Blut- oder Gewebeproben erfolgreich auf die Mutation. Sie wurden durch die Qualitäts-Initiative „QuIP“ der DGP und des Berufsverbandes Deutscher Pathologen zertifiziert.
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46 Institute für Pathologie in Ringversuch für T790M-Testung zertifiziert

Der Nachweis einer T790M Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) ist Voraussetzung für den Einsatz des seit Februar neu zugelassenen Medikaments Osimertinib (Tagrisso®). Etwa zwei von drei EGFR mutationspositiven NSCLC-Patienten entwickeln eine T790M Mutation. Sie entsteht im Laufe der Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und führt zu einer Resistenz gegen die Therapie. Die Folge ist das Fortschreiten der Erkrankung. Für diese Patienten stellt Osimertinib eine weitere vielversprechende zielgerichtete Option dar.
 
Die Teilnahme an Ringversuchen gehört für die meisten der führenden Institute für Pathologie zum Standard. Sie dient dazu, die Einhaltung hoher Qualitätsanforderungen und die Erzielung reproduzierbarer Ergebnisse für bestimmte Analyseverfahren zu prüfen und sicherzustellen. Ein Beispiel dafür ist die EGFR-Mutationsanalyse beim neu diagnostizierten fortgeschrittenen NSCLC. Ihr Ergebnis entscheidet darüber, ob EGFR-TKI wie z.B. Gefitinib (IRESSA®) zum Einsatz kommen können. Mutationspositive Patienten können von dieser zielgerichteten Therapie erheblich mehr profitieren als von einer Chemotherapie. Mit der EGFR T790M Mutation ist jetzt ein neuer wichtiger Biomarker hinzugekommen, dessen Status dann von entscheidender Bedeutung ist, wenn sich eine EGFR-TKI-Resistenz ausgebildet hat. Der Ringversuch sollte prüfen, ob deutsche Institute für Pathologie in der Lage sind, diese Mutation zuverlässig zu diagnostizieren.
 
Die Details zum ersten T790M Ringversuch wurden von Frau Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Sabine Merkelbach-Bruse im Rahmen der 100. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP) vorgestellt. Sie ist Leiterin der Abteilung für Molekularpathologische Diagnostik des Instituts für Pathologie der Universitätsklinik Köln und war maßgeblich an der Vorbereitung und Durchführung beteiligt.
 
Testung mittels Gewebe- und Blutproben
 
Der Ringversuch wurde von einem Panel von sechs Instituten für Pathologie ausgearbeitet. Diese stellten kollektiv das erforderliche Tumorgewebe für einen gemeinsamen Probenpool für den offenen Ringversuch zur Verfügung. Alle Tumorproben wurden von mindestens zwei Panel-Instituten auf ihren T790M Status überprüft. Die niedrigste Allelfrequenz lag bei ca. 5-10%. Da in der klinischen Realität eine erneute Tumorbiopsie im Einzelfall nicht immer problemlos möglich ist, spielt die Testung anhand von Blutplasma (Liquid Biopsy) als alternatives Verfahren ebenfalls eine wichtige Rolle. Grundlage ist die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). Entsprechend wurden im Rahmen des Ringversuchs auch zehn geeignete Blutproben bereitgestellt. Die Durchführbarkeit dieser Bluttestung wurde vor dem offenen Ringversuch ebenfalls in einer internen Phase geprüft.
 
Für den offenen Ringversuch hatten sich 42 Institute angemeldet.
 
Gutes Zeugnis für die deutschen Pathologen
 
Die Wertung im Ringversuch wurde separat für die Gewebe- und Blutproben vorgenommen. Zertifiziert wurden lediglich Institute, die im Falle der Gewebeproben kein und im Falle der Blutproben maximal ein falsches Ergebnis angaben. Alle Blutproben konnten in der Bewertung berücksichtigt werden, da die Validierung jeweils das korrekte Ergebnis bestätigte. Inklusive der Panel-Institute haben so 46 von 48 Instituten ihre Kompetenz beim T790M-Nachweis in Blut oder Gewebe bewiesen, 38 waren sowohl bei der Blut- als auch bei der Gewebetestung erfolgreich.
 
Dabei war ihnen freigestellt, mit welcher technologischen Methode die DNA analysiert wird, bzw. im Falle der Blutproben zuvor extrahiert wird. Das Verfahren der Wahl war neben der Pyrosequenzierung, der allelspezifischen PCR und der Sanger-Sequenzierung vor allem bei den Blutproben die massive Parallelsequenzierung (Next-Generation-Sequencing). Mit allen Methoden konnten Erfolge erzielt werden, lediglich mit der weniger sensitiven Sanger-Sequenzierung gelang dies im Fall der Blutproben nicht.
 
Prof. Dr. med. Manfred Dietel, Direktor des Instituts für Pathologie Campus Charité Mitte, Berlin, und Leiter des QuIP-Boards, resümiert: „Die Pathologie verbindet hohe methodische Kompetenz in der molekularen Tumordiagnostik mit stringenter Qualitätssicherung und Einbindung der Befunde in interdisziplinäre Tumorboards. Wir hoffen, mit unserer Arbeit einen spürbaren Beitrag zur Qualitätssicherung in der Pathologie geleistet zu haben. Die Kliniker sollen wissen, wo sie zuverlässige Ergebnisse für ihre Therapieentscheidung erwarten können.“
 
Empfehlungen für den Kliniker
 
Wenn es unter der Therapie eines EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten mit Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib zu einem Progress kommt, dann sollte der T790M-Status möglichst rasch und zuverlässig abgeklärt werden, damit bei positivem Ergebnis die Therapie mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib angeschlossen werden kann. Mit den QuIP-zertifizierten Instituten bieten sich dafür prädestinierte Anlaufstellen an. Die Liste der zertifizierten Zentren kann auf der Webseite der QuIP (http://www.quip-ringversuche.com/cgi/certLabs) eingesehen werden. Unabhängig davon, ob im individuellen Fall Tumorgewebe oder Blut Grundlage für den Test ist, wird die Validität des T790M Tests durch den parallelen Nachweis der aktivierenden EGFR-Primärmutation untermauert.
 
Fortschritt und Rückschritt bei der EBM-Novelle
 
Hinsichtlich der Abrechnungsmöglichkeit molekularpathologischer Analysen zur Indikations­stellung einer pharmakologischen Therapie für den ambulanten gesetzlich versicherten Bereich stellt die seit dem 1. Juli 2016 geltende EBM-Novelle einen erheblichen Fortschritt dar: So gibt es keine methodische Einschränkung mehr hinsichtlich der Sequenzierungs­methoden. Die T790M-Mutationsanalyse aus Gewebe kann jetzt auch unter Verwendung des hochsensitiven Next Generation Sequencings problemlos abgerechnet werden. Leider ist die molekularpathologische Testung anhand von Blutproben (Liquid Biopsy) von der Erstattung ausgeschlossen, obwohl u.a. die Zulassung für Osimertinib diese Möglichkeit explizit einschließt und der Patient somit einen Anspruch darauf hat. Dementsprechend fällt die Einschätzung von Prof. Dr. Werner Schlake, dem Präsidenten des Bundesverbandes Deutscher Pathologen, eindeutig aus: „Das ist ein nicht hinnehmbarer Widerspruch, und wir werden als Verband darauf hinzuwirken versuchen, diesen zu korrigieren.“
AstraZeneca
 
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