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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Oktober 2015

ECC 2015: Vorbehandelte Patienten mit ALK-positivem NSCLC profitieren von Ceritinib – auch bei Hirnmetastasen

Mit Zykadia® (Ceritinib) kann Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach einer Vorbehandlung mit Crizotinib eine weitere effektive Therapie angeboten werden (1). In den Zulassungsstudien führte Ceritinib, ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation, nach Versagen von Crizotinib zu hohen Ansprechraten und einem langen progressionsfreien Überleben (1-3). Patienten mit Hirnmetastasen unterschieden sich hinsichtlich des Behandlungserfolgs nicht von der Gesamtstudienpopulation (3,4).

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Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positivem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) und Progression unter Crizotinib bietet der orale Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Zykadia® (Ceritinib) eine weitere Therapieperspektive. Auf einem von Novartis im Rahmen des European Cancer Congress (ECC) 2015 unterstützten und von Professor Tony Mok, Hongkong, China, moderierten Satellitensymposium (4) waren sich die Experten einig: Auch Patienten mit Hirnmetastasen, ein Kollektiv mit besonders hohem Therapiebedarf, profitieren von Ceritinib.

Patienten mit ALK-positivem NSCLC entwickeln unter Crizotinib im Median innerhalb eines Jahres Resistenzen, berichtete Professor Johan Vansteenkiste, Leuven, Belgien. Dies geschieht meist aufgrund einer Amplifikation des ALK-Onkogens bzw. einer sekundären Mutation oder eines Escape-Mechanismus über alternative Signalwege (5,6). Die Hemmung der ALK durch Ceritinib erweist sich in vitro ca. 20fach stärker als durch Crizotinib (7). Darüber hinaus zeigt Ceritinib in präklinischen Untersuchungen bei ALK-Sekundärmutationen eine wesentlich höhere Aktivität (8).

Vorbehandelte ALK-positive NSCLC-Patienten erzielen mit Ceritinib hohe Ansprechraten und ein langes progressionsfreies Überleben

Ceritinib wurde aufgrund der Studienergebnisse von ASCEND-1 und ASCEND-2 im Mai 2015 europaweit bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven NSCLC nach Vorbehandlung mit Crizotinib zugelassen (1). In der Phase-I-Studie ASCEND-1 sprachen 56,4% (95%-Konfidenzintervall (KI) 48,5-64,2) der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten auf 750 mg Ceritinib an (1). Bei dieser Gruppe handelte es sich um 163 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem NSCLC. Die Ansprechdauer betrug dabei im Median 8,3 Monate (95%-KI 6,8-9,7), das progressionsfreie Überleben (PFS) im Median 6,9 Monate (95%-KI 5,6-8,7) (1). Die auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellte offene Phase-II-Studie ASCEND-2 bestätigte diese Ergebnisse (3) 140 ALK-positive Patienten mit mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie, die anschließend unter Crizotinib eine Progression aufwiesen, wurden mit 750 mg Ceritinib behandelt. Die von den Prüfärzten erhobene Ansprechrate betrug 38,6% (95%-KI 30,5-47,2), bei einer medianen Ansprechdauer von 9,7 Monaten (95%-KI 7,1-11,1) und einem PFS von 5,7 Monaten (95%-KI 5,4-7,6) (3). Hirnmetastasen stellen eine lebensbedrohliche Komplikation beim ALK-positiven NSCLC dar, weil es unter Behandlung mit Crizotinib häufig zur Streuung in das zentrale Nervensystem (ZNS) kommt, wie Vansteenkiste erläuterte. Aufgrund der geringen Liquorgängigkeit von Crizotinib können sich Hirnmetastasen entwickeln, während noch eine systemische Kontrolle besteht. Häufig zeige sich ein charakteristisches Muster mit vielen – jedoch kleinen – Metastasen, die noch keine Symptome verursachen. In einer Studie erwiesen sich Hirnmetastasen unter Behandlung mit Crizotinib bei 46% der Patienten als erste Manifestation der Progression (9).

Hirnmetastasen sprechen auf Ceritinib ebenso gut an wie Metastasen in anderen Körperregionen

Präklinische Daten, welche die Passage von Ceritinib durch die Blut-Hirn-Schranke belegen (1), wurden durch hohe intrakranielle Ansprechraten in den zulassungsrelevanten Studien bestätigt, erklärte Professor Filippo de Marinis, Mailand, Italien. So erreichten laut retrospektiver zentraler Auswertung der ASCEND-1-Studie 4 von 75 Patienten (5,3%) mit Hirnmetastasen eine komplette Remission (CR) (10). Die intrakranielle Krankheitskontrollrate (IDCR) – d.h. der Anteil der Patienten mit CR, partieller Remission (PR) oder Krankheitsstabilisierung (SD) − betrug 65% (95%-KI 54-76) (4,10). Metastasen im ZNS unterschieden sich im Ansprechen nicht von anderen Lokalisationen (4,10). Eindrucksvoll nannte de Marinis das mediane intrakranielle PFS von 6,0 Monaten (95%-KI 4,2-9,4) (4,10). Ähnlich gute Ergebnisse bei Patienten mit Hirnmetastasen wie in der ASCEND-1- wurden auch in der ASCEND-2-Studie bei Patienten mit Target-Läsionen (nach RECIST) beobachtet: Die IDCR stellte sich nach den von den Prüfärzten erhobenen Daten (80,0%, 95%-KI 56,3-94,3) als mindestens vergleichbar mit der Krankheitskontrollrate in der Gesamtpopulation (77,1%, 95%-KI 69,3-83,8) heraus (3). 10% der 20 Patienten mit zerebralen Target-Läsionen erreichten eine CR, je 35% eine PR bzw. SD (3).

Therapieabbruch selten aufgrund von Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten von Ceritinib erwiesen sich in den zulassungsrelevanten Studien als konsistent und entsprachen dem bekannten Nebenwirkungsprofil von ALK-Inhibitoren, erklärte Vansteenkiste. Am häufigsten war Ceritinib mit gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen) assoziiert (3,11). Die Nebenwirkungen waren meist leicht oder moderat und in der Regel gut beherrschbar. Der Anteil der Patienten mit therapieassoziierten schweren Nebenwirkungen Grad 3/4 betrug 12,5% in der ASCEND-1- bzw. 17,1% in der ASCEND-2-Studie. Lediglich 10,4% bzw. 7,9% der Patienten brachen die Behandlung mit Ceritinib aufgrund von Nebenwirkungen ab (3,4,11). De Marinis riet zu einem proaktiven Management, um für die Patienten einen optimalen Therapieerfolg zu erreichen. Wichtig ist die Aufklärung der Patienten über zu erwartende Nebenwirkungen, aktives Monitoring sowie eine unmittelbar an den Krankheitsverlauf angepasste Behandlung.

Novartis
Literatur:

(1) Fachinformation Zykadia® 150 mg Hartkapseln; Stand: August 2015.
(2) Shaw AT, Mehra R, Tan DS et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370(13):1189-1197.
(3) Mok T, Spigel D, Felip E et al.: ASCEND-2: a single-arm, open-label, multicenter phase 2 study of ceritinib in adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy and crizotinib (CRZ). ASCO Annual Meeting 2015, Chicago, Illinois, Abstr. und Poster #8059.
(4) Satelliten-Symposium „Personalised treatment in advanced ALK+ NSCLC: applying the science of targeted therapy now and in future“; ECC 2015, Wien, Österreich.
(5) Katayama R, Shaw AT, Khan TM et al.: Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med 2012; 4(120):120ra17.
(6) Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL et al.: Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012; 18(5):1472-1482.
(7) Friboulet L, Li N, Katayama R et al.: The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small lung cancer. Cancer Discovery 2014; 4(6):662-673.
(8) Li N, Michellys PY, Kim S et al.: Activity of a potent and selective phase I ALK inhibitor LDK378 in naïve and crizotinib-resistant preclinical tumor models. Mol Cancer Ther 2011; 10: Abstr. B232.
(9) Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al.: Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.
(10) Mehra R, Shaw A, Tan DS et al.: Ceritinib (LDK378) for treatment of patients with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases (BM) in the ASCEND-1 trial. SNO Annual Meeting 2014, Abstr. BM32.
(11) Felip E, Kim D, Mehra R et al.: Efficacy and safety of ceritinib in patients with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small lung cancer (NSCLC): an update of ASCEND-1. ESMO 2014, Abstr. #1295P.

 
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