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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. September 2014

Der immunonkologische Ansatz mit Ipilimumab - von der Innovation zu einem Standard in der Melanom-Therapie

Die Immunonkologie ist ein Treiber des Paradigmenwechsels in der Onkologie, sagte Prof. Dirk Schadendorf, Essen. Ein erster Durchbruch war die Anwendung von Antikörpern gegen sog. Checkpoint-Moleküle wie Ipilimumab gegen CTLA-4.

Die Rolle von Immun-Escapemechanismen bei der Entstehung von Krebs wird schon seit vielen Jahren diskutiert. Die Hypothese für eine Immunsurveillance wird durch mehrere Beobachtungen gestützt, berichtete Prof. Andreas Mackensen, Erlangen. So korreliert der Nachweis von Immunzell-Infiltraten im Primärtumor mit einer guten Prognose, es gibt Langzeitremissionen nach unspezifischer Immuntherapie mit Zytokinen wie Interferonen, Spontanremissionen von malignen Tumoren, und immunsupprimierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Malignome.
Bei der Regulierung des Immunsystems spielen sog. Checkpoints wie CTLA-4 und PD-1 eine Schlüsselrolle. CTLA-4 wird auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert und reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory-T-Zellen. Der ebenfalls auf T-Zellen exprimierte Rezeptor PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion. Dessen Ligand PD-L1, der sich ebenfalls als Target anbietet, befindet sich auf der Tumorzelle.

Der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) war das erste zugelassene Immunonkologikum für Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom und ist inzwischen in der klinischen Routine etabliert. Das Besondere an den Ergebnissen mit Ipilimumab in der zulassungsrelevanten Studie war der Gewinn an Überlebenszeit, sagte Prof. Dirk Schadendorf, Essen. Nach einem Jahr lebten noch 46% und nach 2 Jahren 24% der Patienten im Ipilimumab-Arm im Vergleich zu 25% und 14% im Kontrollarm. Eine weitere Besonderheit ist der hohe Anteil an Langzeitüberlebenden. In der gepoolten Gesamtüberlebensanalyse von 4.846 Patienten im "expanded access program" betrug die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate 21% (Hodi, S, ESMO 2013) und es war eine Stabilisierung über deutlich 5 Jahre zu sehen. "Patienten, die initial von Ipilimumab profitieren, sprechen auch längerfristig an", bemerkte Schadendorf.

Die neuesten Daten (Hodi, S et al. ASCO 2014) zeigen eine beeindruckende Zahl an lang anhaltenden Tumorstabilisierungen bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Nivolumab in einer Phase-I-Studie behandelt wurden (Hodi, S et al. JCO 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9002), sagte Schadendorf. Zwischen 2008 und 2012 begannen 107 Patienten mit der Nivolumab-Therapie, ein Viertel von ihnen hatte bereits mehr als 3 Vortherapien erhalten. 32% zeigten ein objektives Ansprechen (34/107) mit einer medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten. Als bemerkenswert bezeichnete Schadendorf die lang anhaltenden Remissionen bei den Respondern. Zum Zeitpunkt der Analyse waren noch 56% (19/34) in Remission und 52% (11/21) der Patienten, die die Therapie aus anderen Gründen als eine Progression beendeten blieben 24-56 Wochen in Remission. Die 1-, 2- und 3-Jahresüberlebensraten lagen bei 63%, 50% und 41%. Nach 3 Jahren stabilisierte sich die Überlebensrate auf diesem Niveau.

Nebenwirkungen von Grad 3/4 sind sehr selten (gastrointestinal 2%, Endokrinopathie 2%), es wurden keine Grad 3/4 Hautreaktionen beobachtet.
Es gibt erste Ansätze zur Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab (Sznol M, ASCO 2014), wo unter der Kombination (1-3 mg/kg Nivolumab + 1-3 mg/kg Ipilimumab) die 1-Jahres-Überlebensrate bei 94% und die 2-Jahres-Überlebensrate bei 88% lagen.

Eine Aufgabe für die Zukunft ist die Suche nach prädiktiven Biomarkern. Dazu wurden bereits zahlreiche Hypothesen aus vielen Analysen generiert. Bislang gibt es keinen Standard, doch mögliche Kandidaten bei einer Therapie mit Ipilimumab sind Myeloid-derived Suppressor Cells und TIL´s (tumor infiltrating lymphocytes), die mit einem besseren Überleben unter Ipilimumabtherapie korrelieren, berichtete PD Dr. Peter Mohr, Buxtehude. Indiziert ist ein immunonkologischer Ansatz bei Patienten mit einer Überlebenserwartung von ca. 3 Monaten. Eine Reihe prognostische Faktoren sind bekannt, die mit einem signifikant längeren Überleben assoziiert sind. Dazu zählen: keine Hirnmetastasen vs. Hirnmetastasen, LDH < 2 ULN vs. ≥ 2 ULN, die Applikation von 4 Dosen Ipilimumab vs. weniger als 4 Dosen, ALC Woche 4 ≥ 1000/microliter vs. < 1000/microliter.

Interessante Ergebnisse sind künftig mit kombinierten Therapieansätzen zu erwarten, nicht nur mit immunmodulierenden Substanzen. Auch die Strahlentherapie hat einen immunologischen Effekt und in einer Studie mit 70 Patienten mit Hirnmetastasen (AW Silk et al. Cancer medicine 2013;2:899-906) war die zusätzliche Behandlung mit Ipilimumab zur Radiotherapie (Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Bestrahlung) mit einem verbesserten Überleben assoziiert.
as

Aktuelle Studiensituation 2014
Ipilimumab-vorbehandelte Patienten:
MK-3476 (randomisierte Phase-II-Stide, DTIC/Paclitaxel
CA209-037: Randomisierte Phase-KK-studie. vs. Investigatror´s Choice

BRAF-wt Melanom (First line):
CA209-066: Phase-III-Studie. Nivolumab vs. DTIC

Erstlinie:
CA209-067: Nivolumab vs. Ipilimumab vs. Kombo. Phase-III-Studie
MK-3476-03: Ipilimumab vs. MK3475. Phase-III-Studie

Quelle: ADO 2014
 
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