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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. Februar 2013

Deferasirox kann die Hämatopoese bei Patienten mit MDS sowie anderen transfusionsabhängigen Anämien verbessern

Experteninterview mit Frau PD Dr. Katharina Götze, III. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, München.
Menschen mit chronischen transfusionsabhängigen Anämien sind in der Regel auf eine Eisenchelat-Therapie angewiesen. Gattermann et al. 2012 zeigten, dass transfusionsabhängige MDS-Patienten durch eine Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox (Exjade®) ein hämatologisches Ansprechen erreichen können (1). Neben der Senkung des Serumferritins kann Deferasirox bei diesen Patienten die Hämatopoese verbessern und zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs führen. Daten vom ASH 2011 belegen, dass unter dieser Eisenchelat-Therapie auch bei Patienten, die an anderen transfusionsabhängigen Anämien erkrankt sind und an einer Eisenüberladung leiden, ein hämatologisches Ansprechen beobachtet werden kann.

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PD Dr. Katharina Götze,
Klinikum rechts der Isar,
München

 

1. Frau Dr. Götze, die transfusionsbedingte Eisenüberladung tritt bei verschiedenen hämatologischen und onkologischen Grunderkrankungen auf. Welche Patienten können davon betroffen sein?

Von einer transfusionsbedingten Eisenüberladung können alle Patienten, die regelmäßige Transfusionen erhalten, betroffen sein. Dies trifft bei Erwachsen ab einer Menge von 20-25 Erythrozytenkonzentrat-Einheiten zu (2). Klassischerweise handelt es sich um Patienten mit angeborenen hämatologischen Erkrankungen, wie die β Thalassämie major oder Sichelzellkrankheit. Auch Patienten, die an einer erworbenen hämatologischen Erkrankung wie Myelodysplastischen Syndromen (MDS), Aplastischer Anämie oder Myelofibrose leiden, können transfusionspflichtig sein und damit eine Eisenüberladung entwickeln. Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten haben, können ebenfalls in Abhängigkeit von der Anzahl der Transfusionen, die sie erhalten haben, betroffen sein (2, 3).

2. Der Eisenchelator Deferasirox wird seit 6 Jahren zur Therapie der transfusionsbedingten Eisenüberladung eingesetzt. Wie hat Deferasirox die Behandlung der transfusionsbedingten Eisentoxizität verändert?

Deferasirox hat die Therapie der transfusionsbedingten Eisenüberladung deutlich erleichtert. Seit den 60-iger Jahren steht zur Behandlung der Eisenüberladung Deferoxamin zur Verfügung. Dieses wird subkutan als Infusion über mindestens 8-12 Stunden an 5-7 Tagen pro Woche appliziert. Deferipron ist ein orales Präparat, welches nur für β Thalassämie-Patienten zugelassen ist. Dieses muss dreimal täglich verabreicht werden. Eine seltene, aber gravierende Nebenwirkung dieses Eisenchelators ist das mögliche Auftreten einer Agranulozytose. Deferasirox wird aufgrund seiner 24-stündigen Wirksamkeit nur einmal am Tag als orale Suspension eingenommen. Die Initialdosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht. Deferasirox ist nicht nur für β Thalassämie-Patienten mit chronischer Eisenüberladung, sondern auch für Patienten mit MDS oder anderen Anämien zugelassen. Ein weiterer Vorteil von Deferasirox gegenüber den anderen beiden Präparaten ist seine gute Verträglichkeit und seine höhere Effektivität.

3. Was muss im Rahmen des Therapiemanagements bei der Behandlung mit Deferasirox beachtet werden?

Vor Einleitung einer Therapie müssen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie die Nierenfunktion des Patienten ermittelt werden. Daten weisen darauf hin, dass unter Deferasirox die Kreatinin-Werte ansteigen können. Daher ist während einer Deferasirox-Behandlung eine regelmäßige Kontrolle dieser Werte notwendig. Entsprechend dem Therapieziel wird zudem der Serumferritinwert, der indirekt das Maß der Eisenüberladung widerspiegelt, regelmäßig gemessen. Eine Dosisanpassung von 20 mg/kg täglich auf 30 mg/kg ist bei guter Verträglichkeit möglich. Wichtig ist, dass die Patienten über die Funktionsweise und Nebenwirkungen des Medikamentes aufgeklärt werden. Die unerwünschten, insbesondere gastrointestinalen Begleiterscheinungen können abgemildert werden, wenn das Medikament am Abend eingenommen wird.

4. Welchen Einfluss hat eine Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox auf die Hämatopoese?

Anfangs wurde angenommen, dass durch eine Eisenchelat-Therapie lediglich die Eisenüberladung in Leber und Herz reduziert wird. Spannend ist jedoch, dass Patienten, insbesondere mit MDS, Aplastischer Anämie und myeloproliferativen Erkrankungen, die regelmäßig Deferasirox einnehmen, darüber hinaus eine Verbesserung der Blutwerte zeigen. Daraus resultierend sinkt der Transfusionsbedarf, im Optimalfall werden die Patienten sogar transfusionsfrei (1,4,5). 

5. Welchen Nutzen haben die Patienten von der verbesserten Hämatopoese?

Verschiedene Studien und Erfahrungen aus dem Praxisalltag zeigen, dass Patienten unter Deferasirox transfusionsfrei werden können (1,4,5). Dadurch verbessert sich die Lebensqualität der meist älteren Menschen, die häufig kardial vorbelastet sind. Auch wenn sich die Transfusionshäufigkeit verringert, ist das mit einer Steigerung der Lebensqualität verbunden.

6. Gibt es einen Zusammenhang zwischen der Reduktion der Eisenüberladung und dem hämatologischen Ansprechen?

Ja, es gibt einen Zusammenhang zwischen der Reduktion der Eisenüberladung und dem hämatologischen Ansprechen, wie zwei Post-hoc-Analysen der EPIC-Studie zeigen: Je deutlicher die Senkung des Serumferritins, desto wahrscheinlicher ist eine Verbesserung der Hämatopoese (1,4).

7. Wie gehen Sie vor, um die Serumferritinwerte deutlich, also unter 1.000 ng/µl, bei Ihren Patienten zu senken? Wie sind Ihre persönlichen Erfahrungen bezüglich der Verbesserung des Blutbildes unter Deferasirox?

Patienten mit einer deutlichen Eisenüberladung erhalten Deferasirox zunächst in der Initialdosis von 20 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls erfolgt eine Erhöhung auf 30 mg/kg pro Tag, wenn die Serumferritinwerte innerhalb mehrerer Monate nicht wie gewünscht sinken. Viele unserer Patienten benötigten unter Deferasirox deutlich weniger Transfusionen. Dadurch wird die Lebensqualität der Patienten verbessert: Sie müssen weniger häufig in die Klinik, um dort zeitaufwendig transfundiert zu werden.

8. Welche Mechanismen könnten der Verbesserung der Hämatopoese unter Deferasirox-Therapie zugrundeliegen?

Es gibt mehrere Hypothesen, allerdings ist keine davon wissenschaftlich bewiesen. Bekannt ist, dass Deferasirox das labile Plasmaeisen (LPI) senkt. Das LPI ist stark redoxaktiv. Wird es von Geweben aufgenommen, kann es oxidative Schäden in der DNA verursachen. Durch seinen Einfluss auf die hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark schädigt oxidativer Stress auch die Hämatopoese. Eine Senkung des LPI mittels Deferasirox kann folglich oxidativen Stress in den Zellen reduzieren und die Hämatopoese verbessern (6).  Denkbar ist auch, dass Deferasirox bei MDS-Patienten den kontrollierten Zelltod der in zu großer Menge vorliegenden unreifen Blutzellen, welche die normale Zellentwicklung unterdrücken, auslöst (7). Dieser Prozess könnte die Hämatopoese positiv beeinflussen. Die dritte Hypothese stützt sich auf die Beobachtung, dass durch Deferasirox die Erythropoietin-Produktion stimuliert und somit die Hämatopoese verbessert wird (8).

9. Was bedeuten diese Daten für den klinischen Alltag?  Welche Empfehlung würden Sie für die Therapie an Ihre Kollegen weitergeben?

Eine Deferasirox-Therapie sollte bei Patienten, die an einer dauerhaft transfusionsabhängigen Anämie leiden, eine Lebenserwartung von mehr als 24 Monaten und einen hohen Serumferritinwert von über 1.000 ng/µl haben, eingeleitet werden. Die Behandlung kann die Transfusionshäufigkeit reduzieren, wodurch die Lebensqualität verbessert wird. Mehrere Studien belegen, dass das Überleben von Patienten, die an einer transfusionsbedingten Eisenüberladung leiden, mit Hilfe einer Deferasirox-Behandlung signifikant verlängert wird. Dieser positive Effekt wurde bei Thalassämie-Patienten in einer aktuellen prospektiven Studie gezeigt (9). Für MDS-Patienten belegen vorerst nur retrospektive Studiendaten die Verlängerung des Überlebens durch eine Therapie mit Deferasirox (10-12), eine prospektive Studie wird derzeit durchgeführt.


Literaturhinweise:
(1) Gattermann N et al.: Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012; 97(9):1364-1371.
(2) Germing U und Gattermann N in Kooperation mit dem Arbeitskreis „Literatur“ der Deutschen Leukämie- & Lymphom-Hilfe e.V.: Myelodysplastische Syndrome. 5. Auflage. Frankfurt 2009; online unter http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/e60/e13935/e3944/e11560/e8898/e8902/infoboxContent8903/MDS_Patinfo_2009.pdf. Zuletzt aufgerufen am: 30.05.2012.
(3) Cario H et al.: S2-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien. Klin Pädiatr 2010; 222:399-406.
(4) Lee JW et al.: Hematologic Responses in Patients with Aplastic Anemia Treated with Deferasirox: A Post-Hoc Analysis From the EPIC Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011; 118(21):1344.
(5) Cilloni D et al.: High Rate of Erythroid Response During Iron Chelation Therapy in a Cohort of 105 Patients Affected by Hematologic Malignancies with Transfusional Iron Overload: An Italian Multicenter Retrospective Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011; 118(21):611.
(6) Gattermann N, Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol. 2011; 90(1):1-10.
(7) Messa E et al.: Deferasirox is a powerful NF-kappaB inhibitor in myelodysplastic cells and in leukemia cell lines acting independently from cell iron deprivation by chelation and reactive oxygen species scavenging. Haematologica. 2010; 95(8):1308-1316.
(8) Guariglia R et al.: Positive effects on hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome receiving deferasirox as oral iron chelation therapy: A brief review. Leuk Res. 2011; 35(5):566-570.
(9) Ladis V et al.: Survival in a large cohort of Greek patients with transfusion-dependent beta thalassaemia and mortality ratios compared to the general population. Eur J Haematol. 2011; 86:332-8.
(10) Rose C et al.: Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res. 2010; 34:852-853.
(11) Neukirchen J et al.: The impact of iron chelation therapy on clinical outcomes in real-world lower-risk patients with myelodysplastic syndromes (MDS): results from the Düsseldorf registry. 17th EHA 2012; Abstr. #0359.
(12) Delforge M et al.: Retrospective analysis on the impact of iron chelation therapy on survival and leukemia progression in transfusion dependent MDS patients in Belgium. 17th EHA 2012; Abstr. #0898.

Quelle: Novartis
 
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