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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. September 2016

Deferasirox Filmtabletten – Neue Formulierung zur optimierten Behandlung der Eisenüberladung

Die neue Formulierung von Deferasirox als Filmtablette verbessert die Compliance von Patienten mit Eisenüberladung und ist voraussichtlich ab Oktober 2016 verfügbar (1, 2). Insbesondere bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) kommt es aufgrund wiederholter Bluttransfusionen häufig zu einer Eisenüberladung (3). Eine effektive Eisenchelation senkt das erhöhte Mortalitätsrisiko von MDS-Patienten (4, 5).
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In der Therapie der Eisenüberladung haben sich durch die Einführung von Chelatoren deutliche Fortschritte ergeben. Mit Exjade® (Deferasirox) steht seit 2006 in der EU der einzige, einmal täglich einzunehmende Eisenchelator mit 24 Stunden-Wirkung zur Verfügung (1). Die nun erfolgte Zulassung der neuen Formulierung von Deferasirox als Filmtablette könnte zu einer weiteren Verbesserung der Patientensituation beitragen, wie Prof. Dr. Norbert Gattermann, Düsseldorf, und Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim, anlässlich einer Pressekonferenz in München feststellten.

Die transfusionsbedingte Eisenüberladung: Einfluss auf das Überleben bei MDS
 
Die Eisenüberladung bezeichnet die abnormale und vermehrte Ablagerung von Eisen im Körper (6). Diese kann sowohl erblich bedingt sein als auch durch wiederholte Transfusionen ausgelöst werden (7). Bereits nach einer Gabe von etwa 20 Erythrozytenkonzentraten besteht die Möglichkeit einer Eisenüberladung (6). Der Körper besitzt keine physiologischen Mechanismen, um überschüssiges Eisen aus dem Körper zu eliminieren; als Folge lagert es sich in Gefäßen und Organen ab (8). Die toxische Wirkung beruht dabei auf dem freien, ungebundenen Plasmaeisen (labile plasma iron, LPI), das nicht an Serumferritin gebunden ist. LPI fördert die Bildung von Sauerstoffradikalen – die unter anderem Schäden an Mitochondrien und DNA hervorrufen können – sowie bakterielles Wachstum (8-10). Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus können typische Folgen einer Eisenüberladung sein, so Prof. Gattermann (8). Die Toxizität hängt dabei von der Eisenkonzentration im Gewebe und von der Expositionsdauer ab. Insbesondere MDS-Patienten sind häufig von einer solchen Überladung betroffen: Etwa 50% bis 60% weisen eine Anämie auf, bis zu 90% der Patienten sind deshalb auf wiederholte Transfusionen angewiesen (3). Wie Prof. Gattermann erläuterte, führen Eisenüberladungen bei MDS-Patienten zu einer erhöhten Morbidität und haben wahrscheinlich einen negativen Einfluss auf das Überleben (11). Studien belegen bei MDS-Patienten eine Assoziation zwischen der Eisenüberladung und dem Auftreten genetischer Instabilitäten – Marker für die Progression der Erkrankung (12). Eisenüberladungen scheinen somit unter anderem die Transformation einer MDS hin zu einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) zu fördern (12).

Überlebensvorteil durch wirksame Eisenchelation

Chelatoren ermöglichen eine zielgerichtete und effektive Behandlung der Eisenüberladung. Sie binden freies Körpereisen und bilden einen Komplex, der anschließend ausgeschieden wird (1,14). Deferasirox bewirkt bei MDS-Patienten nicht nur eine effektive Senkung des Serumferritins, sondern auch eine deutliche Verbesserung der Hämatopoese (15,16). Sowohl die Ergebnisse einer Matched-Pair-Analyse des Düsseldorfer MDS-Registers (4) als auch die kanadische MDS-CAN-Register-Studie (5) unterstreichen, dass eine Chelation bei MDS-Patienten mit einem deutlichen Überlebensvorteil verbunden ist. Das MDS-Expertenpanel des Leukämie-Kompetenznetzwerks European LeukemiaNet empfiehlt daher die Eisenchelation bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten sowie bei MDS-Patienten vor einer allogenen Stammzelltransplantation (17).

Deferasirox Filmtabletten: vereinfachte Einnahme, gute Wirksamkeit
 
Die EU-Zulassung von Deferasirox im August 2006 als einziger, einmal täglich einzunehmender Eisenchelator mit 24 Stunden-Wirkung (1) hat zu einer verbesserten Behandlung der Eisenüberladung geführt, so Prof. Hofmann. Seitdem haben Studien die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Deferasirox mehrfach bestätigt (15,16,18). Eckpfeiler einer erfolgreichen Chelation stellt die langfristige Sicherung der Therapietreue dar. Die neue Formulierung von Deferasirox kann dazu einen wichtigen Beitrag leisten, betonte Prof. Hofmann. Die Filmtablette kann – vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit – mit oder ohne eine begleitende Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden (1). Dieser Aspekt bedeutet für den Patienten im Alltag einen geringeren Zeitaufwand im Vergleich zur Herstellung der Suspension und eine Verbesserung der Lebensqualität. Auch hinsichtlich der Dosierung hat die neue Formulierung Vorteile: So zeigte sich in pharmakokinetischen Untersuchungen, dass die Bioverfügbarkeit von Deferasirox als Filmtablette im Vergleich zur alten Formulierung um 30% erhöht ist (2). Entsprechend reduziert sich die Initialdosis der neuen Formulierung um 30% (1). Fortschritte wurden auch bei der Verträglichkeit erreicht: Durch die neue Laktose- und Natriumlaurylsulfatfreie Formulierung ließen sich gastrointestinale Beschwerden vermindern (1,2).

Zusammengefasst verkürzt die neue Formulierung von Deferasirox den zeitaufwändigen Einnahmeprozess; dies geht einher mit einer gleichbleibend guten Wirksamkeit bei verbesserter Verträglichkeit und damit auch einer verbesserten Patienten-Compliance, schloss Prof. Hofmann. Die Filmtabletten werden voraussichtlich ab Oktober 2016 in den Wirkstärken 90 mg, 180 mg und 360 mg verfügbar sein (2). Nach einer Übergangsphase wird die Exjade® Suspensionstablette nach Auflage der European Medicines Agency (EMA) vom Markt genommen, um Verwechslungen bei der Dosierung zu vermeiden.


Abb. 1: Exjade® (Deferasirox) Filmtabletten – Die Vorteile im Überblick (2)
Abb. 1: Exjade® (Deferasirox) Filmtabletten – Die Vorteile im Überblick (2)
 

Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Exjade® (Deferasirox) Filmtabletten. Stand: Juli 2016.
(2) Novartis Data on File.
(3) Toma A, Dreyfus F: The Harmful Effects of Iron Overload in Patients with Myelodysplastic Syndrome. European Oncology 2008; 4(2):63-65.
(4) Neukirchen J, Fox F, Kündgen A et al.: Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy – a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012; 36(8):1067-1070.
(5) Parmar A, Leitch HA, Wells RA et al.: Iron Chelation is Associated with Improved Survival Adjusting for Disease and Patient Related Characteristics in Low/Int-1 Risk MDS at the Time of First Transfusion Dependence: A MDS- CAN Study. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 1701.
(6) Siegmund-Schultze N: Transfusionsbedingte Eisenüberladung: Chelatgabe senkt Mortalität. Dtsch Arztebl 2012; 109(27-28): A-1447.
(7) Iron Disorders Institute. Iron Overload. Stand der Information: August 2016. Online verfügbar unter: www.irondisorders.org/iron-overload . Letzter Zugriff am 2. September 2016.
(8) Kohgo Y, Ikuta J, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J: Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol 2008; 88(1):7-15.
(9) Gattermann N, Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.
(10) Cassat JE, Skaar EP: Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe 2013; 13(5):509-519.
(11) Malcovati L, Della Porta MG, Cazzola M: Predicting survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica 2006; 91(12):1588-1590.
(12) Westhofen G, Ganster C, Beier F, Rassaf T, Al-Ali H et al.: Iron overload-associated genetic instability in myelodyplastic syndrome. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark, June 9-12, 2016; Abstract E1202.
(13) Iron Disorders Institute. Phlebotomy. Stand der Information: August 2016. Online verfügbar unter: www.irondisorders.org/phlebotomy . Letzter Zugriff am 2. September 2016.
(14) Nolte F, Angelucci E, Brecchia M et al.: Updated recommendations on the management of gastrointestinal disturbances during iron chelation therapy with Deferasirox in transfusion dependent patients with myelodysplastic syndrome - Emphasis on optimized dosing schedules and new formulations. Leuk Res 2015; 39(10):1028-1033.
(15) Cappellini MD, Poeter JA, El Beshlawy A et al.: Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica 2010; 95:557-566.
(16) Gattermann N, Finelli C, Della Porta M et al.: Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion- dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012; 97(9):1364-1371.
(17) Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen E et al.: Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013; 122:2943-2964.
(18) Lyons R, Marek CJ, Paley C et al.: Relationship between Chelation and Clinical Outcomes in Lower-Risk Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS): Registry Analysis at 5 Years. Blood 2014; 124:1350.
(19) Cario H: Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien. Klin Pädiat 2010; 222:399-406.
(20) Hofmann WK, Platzbecker U, Götze K et al.: DGHO Leitlinie Myelodysplastische Syndrome (MDS). Online verfügbar unter www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome- mds/@@view/html/index.html . Stand: Februar 2013. Letzter Zugriff: 2. September 2016.
(21) Dawson A, Avery S, McQuilten ZK et al. Blood transfusion requirements for patients undergoing chemotherapy for acute myeloid leukemia how much is enough? Haematologica 2007; 92:996-997.
(22) Cazzola M, Malcovati L: Myelodysplastic syndromes-coping with ineffective hematopoiesis. N Engl J Med 2005; 352:536-538.
 
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