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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. März 2013

Daten und Fakten zu nab-Paclitaxel

Abraxane® ist das erste biologisch wirksame albumingebundene Paclitaxel. Hierbei ist der Wirkstoff in Albumin-Nanopartikeln eingeschlossen, die durchschnittlich 130 nm groß sind (1). nab-Paclitaxel basiert auf der nabTM-Technologie, einem gezielt auf die Tumorbekämpfung ausgerichteten System, das die natürlichen Eigenschaften von Albumin nutzt, um die selektive Aufnahme und Anreicherung von Paclitaxel in Tumoren zu steigern (1). Die Nanopartikel zerfallen nach Injektion in die Blutbahn rasch in kleinere, lösliche Komplexe, die mit ~10 nm eine ähnliche Größe aufweisen wie die endogenen Albuminmoleküle im Blut (2). Daher können sie die natürlichen Bahnen des Transportproteins nutzen, um den Wirkstoff selektiv in den Tumor zu schleusen. Lösungsmittelbedingte toxische Nebenwirkungen, wie sie bei anderen Taxan-Formulierungen auftreten, werden auf diese Weise vermieden.

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Phase-III-Zulassungsstudie beim metastasierten Mammakarzinom

Abraxane® ist in der EU zur Behandlung des metastasierten Brustkrebs (MBC) bei Erwachsenen zugelassen, deren Erstlinientherapie versagt hat, und bei denen die Standardbehandlung mit einem Anthrazyklin nicht angezeigt ist. Die Zulassung beruht auf einer randomisierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit MBC, in der nab-Paclitaxel mit herkömmlichem, lösungsmittelhaltigem Paclitaxel verglichen wurde (3). Die Studie wurde an 70 Studienzentren in fünf Ländern (Kanada, Russland, Ukraine, Großbritannien und den USA) durchgeführt. Aufgenommen wurden insgesamt 460 Patientinnen mit nachweisbarem MBC. Nach der Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten sie im Abstand von drei Wochen entweder 260 mg/m² nab-Paclitaxel als 30-minütige oder 175 mg/m² Paclitaxel als dreistündige Infusion. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) und das Gesamtüberleben (OS). Ebenfalls beurteilt wurden Sicherheit und Lebensqualität (3).

nab-Paclitaxel in der Wirksamkeit signifikant überlegen

Insgesamt verbesserte nab-Paclitaxel die ORR gegenüber Paclitaxel signifikant um 73% (33% vs. 19%, p=0,001). Ebenfalls deutlich überlegen war der Wirkstoff bei Patientinnen in der Erstlinientherapie (42% vs. 27%, p=0,029) sowie in der Zweitlinientherapie oder einer späteren Behandlungslinie (27% vs. 13%, p=0,006). In der Gesamtgruppe verlängerte nab-Paclitaxel die mediane TTP im Vergleich zu Paclitaxel signifikant (23,0 vs. 16,9 Wochen, p=0,006), was auch für Patientinnen mit Zweitlinientherapie oder einer späteren Behandlungslinie galt (20,9 vs. 16,1 Wochen, p=0,020). Bei dieser Subgruppe wurde unter Abraxane® zudem ein signifikant längeres Gesamtüberleben als unter Paclitaxel erreicht (56,4 vs. 46,7 Wochen, p=0,024) (3).

Vorteile auch in der Subgruppe mit Anthrazyklin-Vorbehandlung

Eine retrospektive Analyse der Studie untersuchte gesondert die Wirksamkeit und Sicherheit der beiden Therapien bei Patientinnen, die bereits eine Anthrazyklin-Vorbehandlung erhalten hatten (4). Während dies bei 351 Teilnehmerinnen adjuvant oder aufgrund von Metastasen der Fall war, erhielten 245 ein Anthrazyklin ausschließlich zur Bekämpfung von Metastasen. Bei Teilnehmerinnen, die eine adjuvante oder gegen Metastasen gerichtete Vorbehandlung erhalten hatten, kam es unter nab-Paclitaxel im Vergleich zu Paclitaxel zu einer signifikanten Verbesserung der ORR (34% vs. 18%, p=0,002), der medianen TTP (23,0 vs. 16,6 Wochen, p=0,004) und des Gesamtüberlebens (65,0 vs. 52,4 Wochen, p=0,049). Diese Überlegenheit bestätigte sich auch bei den Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin nur in der metastasierten Situation eingesetzt worden war (ORR: 27% vs. 14%, p=0,01; mediane TTP: 21,0 vs. 15,7 Wochen, p=0,011; OS: 56,4 vs. 46,7 Wochen, p=0,022) (4).

Generell vergleichbare Sicherheit und Verträglichkeit

Obwohl die Paclitaxel-Dosierung in der nab-Paclitaxel-Gruppe um 49% höher war als im Vergleichsarm, waren die Sicherheitsprofile beider Regime generell vergleichbar, was auch für die Subgruppen mit Anthrazyklin-Vorbehandlung galt (3,4). Trotz der niedrigen Dosierung herkömmlichen Paclitaxels traten in dieser Gruppe jedoch signifikant häufiger Neutropenien vom Grad 4 auf (22% vs. 9%, p<0,001), was möglicherweise auf die Toxizität des verwendeten Lösungsmittels Cremophor EL® zurückzuführen ist (3,5). Wie aufgrund der höheren Paclitaxel-Dosis zu erwarten, war hingegen unter Abraxane® die Inzidenz sensorischer Neuropathien vom Grad 3 höher als im Vergleichsarm (10% vs 2%, p<0,001) (3). Diese waren jedoch rascher reversibel (im Median 22 Tage vs. 79 Tage unter herkömmlichem Paclitaxel) und konnten durch eine Therapiepause und eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden. Auch beim Vergleich von Patientinnen ≤65 Jahren war die Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Unter nab-Paclitaxel kam es jedoch bei den Teilnehmerinnen ≥65 Jahren deutlich seltener zu Neutropenie, Leukopenie, Übelkeit, Hyperglykämie oder Flush, was darauf hinweist, dass die Gabe von Abraxane® auch bei älteren Patientinnen ohne weitere Sicherheitsbedenken möglich ist (3).

Trotz kürzerer Infusionszeit und fehlender Vorbehandlung, trat bei keiner der mit Abraxane® behandelten Patientinnen eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion vom Grad 3 oder 4 auf.

Im Gegensatz dazu kam es bei fünf Teilnehmerinnen der mit herkömmlichem Paclitaxel behandelten Gruppe trotz Standardvorbehandlung zu Überempfindlichkeitsreaktionen
dritten Grades (3).

Lebensqualität durch höhere Dosis nicht beeinträchtigt

Die Lebensqualität wurde anhand des QOL-Fragebogens C30 der EORTC ermittelt und als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für jeden Behandlungszyklus ausgewertet. Hierbei zeigte sich in keiner Phase der Studie ein Unterschied in der Lebensqualität zwischen den beiden Behandlungsgruppen, obwohl die Paclitaxel-Dosis in der Abraxane®-Gruppe deutlich höher war als im Vergleichsarm (3).

Erfolgversprechende Daten weiterer Studien mit Abraxane®

Zurzeit sind 49 Studien aktiv, in denen Abraxane® bei weiteren Brustkrebs-Indikationen sowie verschiedenen anderen Tumorentitäten untersucht wird. Erfolgversprechende Daten zeigen hierbei u.a. eine Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC im Vergleich zu einer Taxolkombination, eine Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die nab-Paclitaxel plus Gemcitabin gegen eine Gemcitabin-Monotherapie vergleicht sowie eine Phase-III-Studie beim malignen Melanom. Weitere ermutigende Ergebnisse zeichnen sich auch in Phase-II-Studien beim Ovarial-, Blasen- und Magenkarzinom sowie bei Kopf-Hals-Tumoren ab (6).

Literaturhinweise:
(1)    Desai N. Drug Delivery Report. 2007/2008: 16th Edition,37-41.
(2)    Desai N. et al. Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) 2008, San Diego: Abstract 5624.
(3)    Gradishar W.J. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:1041-1053.
(4)    Davidson N. et al. 6. European Breast Cancer Conference (EBCC) 2008, Berlin: Abstract 569.
(5)    Sparreboom A. et al. Clin Cancer Res. 1998;4:1937-1942.
(6)    Celgene, data on file

Quelle: Celgene
 
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